一提到糖尿病，脑海里立刻弹出“胰岛素”三个字。
1921年，科学家弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）与约翰·麦克劳德（John Macleod）合作，首次成功提取出胰岛素。
1922年，胰岛素投入临床，改变了众多糖尿病人的命运，从此“胰岛素”和“糖尿病”两个词形影不离。
直至今日，胰岛素仍是100年以来已发现的唯一一种体内抑制脂肪分解、降血糖的激素。胰岛素通过激活磷酸二酯酶3B（PDE3B），能够抑制脂肪分解来限制肝脏葡萄糖（HGP）的产生，进而降低血糖水平[1]。
然而，人体内的一个bug——胰岛素抵抗，令医生和科学家们感到头疼不已。对于有胰岛素抵抗的人来说，比如2型糖尿病患者，胰岛素无法有效抑制脂肪分解。而脂肪分解一旦失控，就会导致游离脂肪酸（FFAs）在肝脏、肌肉、胰岛等代谢组织中异常积累，引起或加重高血糖的症状[2]。
2022年初，也就是前几日，一篇发表在《细胞·代谢》上的文章打破了糖尿病治疗领域中，胰岛素“独孤求败”的局面。
来自索尔克研究所的Ronald M. Evans和他的同事们，在脂肪组织中发现了另一种快速降低血糖的激素——成纤维细胞生长因子1（FGF1）。与胰岛素一样，FGF1 通过抑制脂肪分解来降低血糖水平。然而重点是，FGF1是通过激活磷酸二酯酶4（PDE4）调控脂肪分解的，是一条与胰岛素相互独立的新机制[3]。
这意味着，对于糖尿病人以及具有胰岛素抵抗的人来说，FGF1/PDE4通路或许能够提供新的治疗策略。
论文首页截图
其实早在2014年，一篇发表在《自然》期刊上的论文就提出，FGF1可以作为一种有效的胰岛素增敏剂，缓解胰岛素抵抗的症状。Ronald M. Evans等人通过外周血注射FGF1，成功使得糖尿病小鼠的血糖水平短时间内正常化，且无低血糖风险[4]。
后来，又有Michael Schwartz等人给糖尿病小鼠脑室内注射FGF1，小鼠病情得到长期缓解，并将研究成果于2016年发表在《自然·医学》期刊上[5]。
如此看来，FGF1或已成为对抗糖尿病的新武器[6]。
脑室内注射 vs 外周注射FGF1的特点对比[6]
那么科学家们还有什么不满足的呢？虽然知道FGF1是以依赖于FGF受体1（FGFR1）的方式有效降糖，但其具体机制仍然还有很多未解之处。
而就在这次挖掘FGF1降糖机制的过程中，Evans和他的同事们竟真挖出了宝藏！
首先，研究者们再次证实，FGF1有降低血糖的作用，且依赖于脂肪组织中FGFR1的表达[4]。
他们构建了在成熟脂肪细胞中特异性缺失FGFR1的小鼠模型（adR1KO），并分别给adR1KO小鼠以及野生型小鼠注射FGF1。结果发现，野生型小鼠的血糖水平降低，但adR1KO小鼠的血糖水平并无改善。
随后，一系列研究结果表明，FGF1降血糖的套路与胰岛素如出一辙——先是抑制脂肪分解，从而降低血清中游离脂肪酸的浓度，来限制HGP的生成，最后起到降低血糖水平的效果。
A：FGF1降血糖依赖于其受体FGFR1；B：抑制脂肪分解；C：降低血清中FFA浓度；D：限制HGP的产生
那么问题来了。虽然两种激素降血糖的效果，可以说是CTRL C+CTRL V，但从分子水平上来看，FGF1果真是与胰岛素共用同一条机制么？
正如开头所提，胰岛素作用于脂肪细胞后，是通过激活PDE3B来抑制脂肪分解，启动降血糖信号通路的。于是，研究者们就拿PDE3B试试水，看看这两种激素在抑制脂肪分解的方式上是否一致。
谁想到，FGF1与胰岛素的降血糖机制竟在这里分道扬镳。
体外实验中，当在3T3-L1脂肪细胞系中抑制PDE3B的表达时，FGF1抑制脂肪分解的作用并没有受到影响。相比之下，不管是在3T3-L1脂肪细胞系、还是在小鼠或人类脂肪组织中抑制PED4的表达时，FGF1抑制脂肪分解的作用都被阻断。
体内实验结果也与之相符。研究者们先是给小鼠灌胃PDE4抑制剂，1小时后再注射FGF1。对这些小鼠脂肪组织的分析表明，FGF1抑制脂肪分解的能力被抑制。
体内体外实验结果都表明，PDE4表达被抑制时，FGF1就不行了
进一步研究表明，FGF1作用于脂肪细胞中的FGFR1后，通过PI3K通路激活PDE4，而激活的PDE4会通过cAMP/PKA通路抑制脂肪分解。其中，在PDE4的几种亚型中，PDE4D3是抑制脂肪分解最高效的亚型。
也就是说，FGF1和胰岛素分别走了两条截然不同的路——FGF1/PDE4和胰岛素/PDE3B通路，但其道路终点都是抑制脂肪分解、降血糖。
这让Evans和他的同事们眼前一亮。
一直以来，FGF1被当作胰岛素的增敏剂[4]，能够增强人体内胰岛素敏感性，促进胰岛素充分利用。然而，FGF1/PDE4通路的出现意味着，在降血糖通路中，FGF1和胰岛素不是“串联”，而是“并联”。
为了更加确认这一结论，研究者们找来胰岛素抵抗的肥胖小鼠（C57/B6，通过高脂饮食获得）。
之前大量研究表明，FGF1能够起到胰岛素增敏剂的作用，有效降低胰岛素抵抗的肥胖小鼠的血糖[6]。然而这次，给这些小鼠灌胃PDE4抑制剂后，结果发现小鼠的血糖、血清中游离脂肪酸以及胰岛素水平都出现短暂且明显的提升。即使体外注射FGF1也无力回天，FGF1丧失了降血糖的能力。
A、B：服用PDE4抑制剂后，小鼠的血糖、FFA水平上升；C：FGF1也不管用了
另外，Evans和他的同事们还给胰岛素抵抗的肥胖小鼠灌胃PDE3B抑制剂，发现抑制PDE3B表达确实无法影响FGF1调节血糖水平的能力。
由此可以得出，虽然从效果上来看，FGF1和胰岛素都是通过抑制脂肪分解→限制HGP产生→降血糖的。但从分子水平上来看，FGF1和胰岛素以两条相互独立的通路来抑制脂肪分解，启动降血糖信号通路。对于胰岛素抵抗的小鼠来说，FGF1与胰岛素之间不是“促进”作用，而是“互补”作用。
随后，研究者们对FGF1/PDE4通路调节脂肪分解的机制进行了完善。结果表明，S44 位点的特异性磷酸化是 FGF1/ PDE4通路调控脂肪分解所必需的。
FGF1与胰岛素降血糖的通路属于并行关系
总体来说，长期以来，胰岛素是已知的体内唯一一种抑制脂肪分解、降血糖的激素。存在于人体脂肪组织的FGF1虽然早已被证明具有与胰岛素相似的效果，但这次Evans和他的同事们发现，FGF1是以一条独立于胰岛素的机制来抑制脂肪分解的！
FGF1在作用于脂肪细胞上的FGFR1后，激活PDE4，从而调控脂肪分解，这与胰岛素/PDE3B通路相互独立。抑制脂肪分解后，血清中游离脂肪酸水平下降，限制肝葡萄糖的产生，进而降低血糖水平。
研究者们表示，胰岛素和FGF1的抑制脂肪分解、降血糖机制可以看作两条“并行通路”。“当发生胰岛素抵抗时，胰岛素信号通路受损。但是，即使胰岛素信号通路停工了，FGF1信号通路仍然可以运作。这样脂肪分解和血糖降低依旧可以得到有效调控”，论文作者之一的Gencer Sancar说道[7]。
FGF1/PDE4通路的发现，或许会为高血糖和胰岛素抵抗相关的研究开辟全新的方向。如何提高PDE4的活性，也有待更深的探索。
参考文献：
[1]Kitamura, T., et al. (1999). Insulininduced phosphorylation and activation of cyclic nucleotide phosphodiesterase 3B by the serine-threonine kinase Akt. Mol. Cell. Biol. 19, 6286–6296.
[2]Saponaro, C., Gaggini, M., Carli, F., and Gastaldelli, A. (2015). The Subtle Balance between Lipolysis and Lipogenesis: A Critical Point in Metabolic Homeostasis. Nutrients 7, 9453–9474.
[3] Sancar G, et al. FGF1 and insulin control lipolysis by convergent pathways. Cell Metab. 2022 Jan 4;34(1):171-183.e6. doi: 10.1016/j.cmet.2021.12.004. PMID: 34986332.
[4]Suh J M, Jonker J W, Ahmadian M, et al. Endocrinization of FGF1 produces a neomorphic and potent insulin sensitizer[J]. Nature, 2014, 513(7518): 436-439.
[5]Gregory J Morton, Michael W Schwartz, et al. Central injection of fibroblast growth factor 1 induces sustained remission of diabetic hyperglycemia in rodents. nm.4101.
[6]https://www.nature.com/articles/nrendo.2017.78#citeas
[7]https://www.eurekalert.org/news-releases/938927
本文作者 | 张艾迪