根据医药魔方Pro发布的，Sana Biotechnology是2021年细胞疗法领域的全球募资冠军，以6.756 亿美元的IPO募资金额成为临床前生物技术公司有史以来规模最大的IPO。
总部位于美国西雅图的Sana是一家基因、细胞疗法明星公司，成立于2018年7月。公司专注于开发不会发生免疫排斥反应的通用型细胞疗法，以及利用融合（fusogen）技术，无需在体外进行基因工程改造，即可在患者体内直接将 T 细胞转化为 CAR-T 细胞的疗法。此外，公司还在开发能对不同细胞进行精准基因编辑的工具。
近期， Sana在第63届美国血液学会 (ASH) 年会上公布了最新的临床前数据。
12月11日，题为“Engineered hypoimmune allogeneic CAR Tcells exhibit innate and adaptive immune evasion even after sensitization inhumanized mice and retain potent anti-tumor activity”的海报展示了Sana低免疫原性同种异体CAR-T细胞平台取得的进展。
低免疫原性的CAR-T细胞制备：健康供体来源的T细胞通过基因编辑消除HLA-I/II的表达；通过慢病毒转导过表达CD47，并表达含4-1BB共刺激结构域的CD19 CAR。（来源：ASH官网）
小鼠模型实验表明，这些靶向CD19的基因修饰CAR-T细胞可以逃避先天和适应性免疫系统，同时不改变其对抗白血病的能力。并且，这些CAR-T细胞在初始受试者以及先前对非低免疫原性CAR-T细胞排斥的受试者中都显示出这种免疫逃避。这些发现是实现“现货型”同种异体CD19 CAR-T细胞在无免疫抑制的情况下持续存在的重要一步。
12月12日，题为“Invivo delivery of a CD20 CAR using a CD8-targeted fusosome in Southern pig-tail macaques (M. nemestrina) results in B cell depletion”的海报概述了Sana的体内递送CAR基因制造CAR-T细胞技术的潜力。健康非人灵长类动物（豚尾猴）的B细胞消除被用作抗B细胞恶性肿瘤（如白血病和淋巴瘤）效果的替代指标。将携带抗CD20CAR基因的CD8α靶向融合体输注到豚尾猴体内，7到10天后，6只豚尾猴中有4只的B细胞显著减少。研究人员测量接受治疗动物脾细胞样本中的mRNA表达，发现了抗CD20 CAR转录物；相反，在对照组动物的组织中未检测到任何表达。本研究中的受试动物未接受清淋化疗。此外，所有动物对融合体治疗都有良好的耐受性。这些发现表明，融合体技术具有在体内将CAR基因递送给CD8 T细胞的潜力，为B细胞恶性肿瘤患者提供了一个新的治疗机会。
抗CD20 CAR体内递送后的T细胞特异性转导。（来源：ASH）
同日，题为“CD4-targeted fusosomes are capable of transducing resting T helper cells to generate highly potent CAR T cells”的海报强调了所选的融合体有效靶向正确细胞，并递送能在体内生成CAR-T细胞的整合CAR有效载荷的能力。数据显示，这些融合体基于其功能性对某些T细胞具有特异性，并且可以在不激活的情况下将有效载荷递送给辅助性T细胞，从而为体内细胞疗法开辟了新的潜在途径。研究人员得出结论，通过体内递送基因有效载荷来靶向CD4共受体可以产生强效的功能性CAR-T细胞，其具有靶向某些癌症的潜力。
“ASH上呈现的数据展示了Sana在CAR-T细胞项目方面取得的进展。低免疫原性和融合技术旨在解决导致患者预后不理想以及阻碍细胞和基因疗法广泛应用的重大挑战，包括细胞持久性和特异性递送。”Sana的T细胞疗法主管Terry Fry博士说：“我们将继续把这些潜在疗法推向临床，目标是最早于明年推出两项IND。”
走在CAR-T细胞疗法创新技术开发的前沿，着手解决细胞、基因疗法领域“卡脖子”的难题。Sana究竟如何拥有这般实力？
一、系出名门
Sana由基于CRISPR核心技术改造CAR-T和TCR-T疗法的先驱公司Juno Therapeutics原班人马创办，其创始团队、管理团队、科学家团队和董事会的阵容强大：
公司总裁兼首席执行官Steve Harr，曾担任 Juno 的首席财务官兼企业发展部主管。
联合创始人兼董事会主席Hans Bishop是原 Juno 联合创始人兼首席执行官，同时还是肿瘤早筛巨头 GRAIL 的首席执行官，在生物技术行业拥有 30 多年从业经验。
开发主管和首席医学官Sunil Agarwal曾是 Juno 的研发负责人，还曾在基因泰克担任临床开发主管。
来源：Sana官网
创始科学家团队则包括华盛顿大学医学院蛋白质设计研究所所长David Baker 博士、哈佛医学院副教授Chad Cowan等。
二、核心技术加持
除了优秀人才的助力，技术方面，Sana在成立仅两个月时，便获得了一项来自哈佛大学许可的技术，其可以生产低免疫原性干细胞，从而为开发新型细胞疗法提供了原始材料，对提升细胞疗法的研究速度有很大帮助。
具体来说，Sana拥有体内和体外两大细胞工程平台：
体内细胞工程平台能够进行细胞特异性基因有效载荷在体内的递送，这可能改变许多疾病的治疗方法。例如，虽然利用几种基因编辑技术来改变血红蛋白的表达并为镰状细胞病和β地中海贫血患者提供潜在的治疗方法已经取得了早期的临床成功，但这些方法的应用范围受到了很大的限制，因为需要在体外对造血干细胞进行基因修饰，然后移植回患者体内。
Sana 的解决方案是融合技术，其旨在将有效载荷专门输送至患者体内靶细胞，从而绕过体外细胞操作和移植。这项技术具有广泛的潜在适用性，可运用于CAR-T疗法、造血干细胞疗法以及肝细胞。
对于CAR-T疗法，融合技术能特异性地将CAR递送进患者体内细胞，即将患者身体作为生物反应器来制造 CAR-T 细胞疗法，从而解决复杂的细胞制造问题，并且也可以避免向体内递送 CAR 之前与清除淋巴细胞相关的安全性问题。在健康的非人灵长类动物研究中，Sana已经证明了靶向CD8的融合体（fusosome）能被很好地耐受，不会引起CAR相关毒性，同时显示出活性。
Sana最先进的融合CAR-T 候选产品（SG242、SG295）靶向表达 CD19 （存在于多种 B 细胞恶性肿瘤中）的癌细胞。预计最早于 2022 年为 SG295 提交 IND 申请，最早于 2023 年为 SG242 提交 IND。
此外，融合技术也可以将有效载荷特异性递送到肝细胞中，将新的 DNA 整合到靶细胞的染色体 DNA 中，并在器官生长过程中分裂和扩增，主要适应症是遗传性疾病；造血干细胞疗法主要针对镰状细胞病和 β 地中海贫血，利用专有的融合技术则可以直接将修饰血红蛋白的有效载荷输送到病人体内细胞中。
Sana正在开发融合技术，通过第一步，识别特定的靶膜，第二步，将融合体与靶膜拉到一起，从而促进融合，将各种有效载荷输送到特定细胞。（来源：Sana招股书）
这项技术由 Sana 董事会主席、美国顶级生物医药风投Flagship Pioneering 合伙人 Geoffrey von Maltzahn 博士领导开发。并且，通过对细胞融合剂的深入研究，Sana 开发了一种高度模块化的系统，专门针对众多细胞表面受体，从而可以对各种细胞类型递送有效载荷。
Sana 的体外细胞工程平台则是利用了低免疫原性技术。这种技术结合了以下3种基因修饰来隐藏宿主免疫系统中的细胞：1）破坏MHC I类和II类表达（使适应性免疫反应失活）；2）过表达CD47（使细胞隐藏于先天免疫系统中，包括巨噬细胞和自然杀伤细胞）；3）来自健康捐赠者的多能干细胞被用作初始材料，然后利用低免疫原性编辑技术进行基因修饰。这些经过编辑的细胞随后被分化成具有治疗意义的细胞类型，这些细胞作为现货型疗法被给予患者。
利用人iPSC制造低免疫原性治疗性细胞。（来源：Sana招股书）
临床前研究证明，经低免疫原性编辑技术修饰的非人灵长类动物 iPSC，在移植到同种异体受者体内后可以存活。值得注意的是，即使在完整的免疫系统和免疫抑制的情况下，移植细胞仍能完全逃避免疫应答。
同种异体低免疫原性iPSC在免疫系统完整的非人灵长类动物体内存活。（来源：Sana招股书）
三、知名风投看好
拥有优秀资源的Sana在融资方面自然也很瞩目。
2020年6月，Sana宣布首轮融资金额达7亿美元，创下了细胞疗法领域的单笔最高融资记录；2021年2月， IPO募资金额超6.7亿美元，为去年全球细胞疗法领域IPO之最。
在Sana的融资中，我们看到了多家知名风投的身影，包括Arch Venture Partners、Flagship Pioneering、F-Prime Capital等。据 IPO 注册文件披露，Sana 最大股东是 Arch Venture Partners，它持有 27.5％的股份。Arch是美国生命健康领域最大的风投公司之一，也是最早一批开始将实验室技术进行产业化落地的风投之一。这进一步凸显了Sana的巨大潜力。
四、未来可期
在充足的资金支持下，Sana正大力推进管线产品开发，其体内和体外工程细胞疗法管线潜在适应症广泛，涵盖肿瘤、肝脏相关遗传疾病、血红蛋白病（包括镰状细胞病和 β 地中海贫血）、糖尿病、中枢神经系统疾病、心血管疾病等。目前，这些管线均处于临床前研究阶段，预计2022年陆续进入临床研究阶段。
此外，对于由Juno前高管组团成立的Sana而言，市场的期望值不可谓不高。与Juno类似，Sana 也处于极具潜力的细胞治疗领域，拥有基因、细胞疗法的核心技术；而在管线和适应症上，Sana布局更为丰富：包括体内、体外两种技术路径管线，适应症除了肿瘤还涉及罕见病、中枢神经系统疾病等。
回顾Juno的历程，可以发现Sana正走在相似的路径上。成立于2013 年的Juno也是出身名门，它由美国弗雷德哈钦森癌症研究中心、纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心和西雅图儿童医院的科学家们共同创办。在融资方面，成立不到半年，就完成了1.2 亿美元的天使轮融资。其中ARCH Venture Partners 同时也是 Sana 的天使轮投资方。2014 年12 月底，Juno融资上市，募资 2.65 亿美元，市场价值超20 亿美元。一定程度上，Sana 的估值或许可以参考 Juno，2018 年新基收购 Juno 的净额为 90 亿美元。
在短短几年时间内，Sana从技术初创公司快速成长为高市值公司并获得高额融资引起了外界极大的兴趣。继Juno之后，其已然成为基因、细胞疗法界的“新星”。而手握“低免疫原性通用型细胞疗法”和“细胞特异性基因有效载荷体内递送”这两大利器，Sana能为细胞疗法领域带来怎样的变革？我们拭目以待。
参考资料：
1#Sana Biotechnology Presentations at 2021 ASH Annual Meeting Highlight Progress with Platforms and CAR T Cell Programs（来源：Sana官网）
2#With $588M IPO, Sana leads wave of new biotechs going public（来源：BIOPHARMA DIVE）
3#Sana Biotechnology Presents Preclinical Data at American Association for Cancer Research Annual Meeting 2021（来源：Intrado GlobeNewswire）
4#Sana Biotechnology Snags $700 Million in Initial Financing Round（来源：BioSpace）
5#Sana Bio's $150 Million IPO Expected to Provide Market Valuation of $10 Billion（来源：BioSpace）
6#Secretive Sana, still a year away from the clinic, files for an IPO after a mammoth raise（来源：FIERCE Biotech）
7#Initialpublic offering of shares of common stock of Sana Biotechnology, Inc. https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1770121/000119312521026330/d60414ds1a.htm#toc60414_1
8#Celgene Corporation to Acquire Juno Therapeutics, Inc. https://www.celgene.com/newsroom/cellular-immunotherapies/celgene-corporation-to-acquire-juno-therapeutics-inc/
9#2021Q1全球生物医药融资版图：总额超169亿美元、24家公司IPO、细胞疗法百花齐放（来源：医药魔方Pro）
10#2021Q1细胞疗法盘点：全球融资总额超37亿美元，8家公司IPO上市，多种技术全面开花（来源：医药魔方Pro）