表皮生长因子受体（EGFR）是首个被证实的非小细胞肺癌（NSCLC）驱动基因，可谓开启了实体瘤靶向治疗时代的大门。目前针对EGFR研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），也就是靶向药物，已有三代。
精准医学诊疗时代，基因检测手段的进步，使我们对疾病的认识逐步深入，从最开始的组织学，到当前的分子层面。靶向治疗虽好，但耐药始终不可避免，对耐药分子机制的追寻，也启发了人们对新一代靶向药物的研发。
使用第一代EGFR靶向药物后，有约四成的非小细胞肺癌患者会出现获得性的耐药突变——T790M；而当患者使用针对T790M的第三代靶向药物（奥希替尼）后，在耐药时又会出现新的分子突变，如C797S、G796S等等。这时，病例的分子突变情况更为复杂，出现了“EGFR三联突变”的情形。这时，应如何应对呢？
双特异靶向药
近期，美国一项研究，报道了首例双特异靶向药Amivantamab（JNJ-6732）针对EGFR三联突变“L858R/T790M/G796S”的治疗情况。
Amivantamab（JNJ-6732）是一种能同时针对非小细胞肺癌两个驱动基因EGFR和c-MET的双特异性单克隆抗体，能分别阻断EGFR和c-MET信号通路，有效抑制肿瘤细胞增殖。
继发c-MET异常扩增或者EGFR G796S等突变，是第三代EGFR-TKI奥希替尼耐药的常见分子机制，那么JNJ-6732能否克服这类耐药，扭转乾坤呢？
晚期肺癌患者，三联突变耐药
今天的主角是一位中国老人，她在67岁时被诊断为“IV期非小细胞肺癌，存在EGFR 21号外显子L858R突变。最初，她接受的是一线厄洛替尼（Erlotinib）治疗，但与多数病友一样，治疗一段时候后她的病灶进展了。
幸运的是，通过耐药分子检测，患者耐药的原因找到了，原来是出现了EGFR二次突变T790M，这预示着患者有用第三代靶向药物奥希替尼（Osimertinib）的机会。在确定厄洛替尼没有临床获益时，医生推荐患者二线接受奥希替尼治疗。
但是肺癌还不是慢性病，奥希替尼也并非一劳永逸。再次发生疾病进展后，患者停用了奥希替尼，临床分子检测发现EGFR扩增，而且出现了除L858R和T790M外的第三种EGFR突变类型，G796S。
尝试多种治疗，病情仍然进展
三线及以上治疗方案的制定，往往不像一线和二线那么简单。临床情况愈发复杂，个体化策略的选择也愈发艰难。患者尝试了AC（培美曲塞+卡铂）方案化疗，但病灶依然呈增大态势。随后，在医生建议下，患者入组了一项K药联合吲哚胺2，3-双加氧酶治疗的临床试验，结果还不错，经过两年时间的治疗，患者的病灶仍处于明显缩小状态，达到了部分缓解（PR）。
随后，患者接受K药单药治疗。然而，在15个月后的一次随访中，肿块再次增大了，被评估为疾病进展。患者的癌胚抗原水平也反映了这一点（图1）。因为先前奥希替尼有效，况且已经停用了3年多时间，医生尝试让患者再次尝试奥希替尼治疗。可不料，仅维持了短短四个月，奥希替尼就失去了作用。
图1. 治疗过程中的CEA水平变化
肿瘤如此狡猾，又发生了什么？医生进行了肿大的腹股沟淋巴结活检，用活检样本再次进行了分子检测，发现EGFR三联突变还是存在的，同时还发现了TP53突变和PD-L1的高表达（90%）。后续，患者尝试了HER3抗体偶联药物临床试验、伊匹木单抗联合纳武单抗治疗，以及治疗期间穿插的局部放疗，效果都不怎么好。患者病情持续进展，74岁的她出现左胸水，下肢水肿，多发淋巴结转移，苦不堪言。
双特异靶向药缓解病情
就在一筹莫展的时候，双特异靶向药JNJ-6732以其极佳的疗效被快速获批用于治疗含铂化疗失败的EGFR 20外显子插入突变患者，同时医生注意到JNJ-6732用于EGFR激酶区突变的最新报道，决定让患者尝试这一神奇双靶向药。
在接受JNJ-6732治疗前，医生留取患者的血浆再次进行基因检测，以便和治疗后进行对比。JNJ-6732开始治疗后，患者耐受性良好，症状逐渐好转，下肢水肿明显消退。
随访时，患者自我感觉好多了。客观的检查随访与女士的症状缓解一致。JNJ-6732治疗后，EGFR扩增数、EGFR三联突变频率及血清CEA水平均明显下降（图2）。与此同时，皮下及腹股沟淋巴结转移几乎消失、胸水明显减少（图3）。在进行这篇报道时，医生再次随访，患者的整体疗效获益已超过了100天。
图2. JNJ-6732治疗过程中监测的EGFR扩增数（上）、突变量（下左）及CEA（下右）变化
图3. JNJ-6732治疗前（左）与治疗2月后（右）的影像学资料对比
小结与展望
临床、生化、分子、影像上的“四连胜”，充分彰显了JNJ-6732对这例患者全面缓解的疗效。从67岁到74岁，患者在与肿瘤的长期斗争中，还处于上风，这与她不败的心态和良好的依从性分不开。规范的治疗、实时的分子检测十分重要，而这些她都配合医生做到了。
此外，个体化诊疗手段一直处于更新迭代状态，除JNJ-6732外，其他针对EGFR三联突变的第四代靶向药物也在研发阶段。相信新药物新策略的不断涌现，定会改变肿瘤治疗的未来。
参考文献：Misako Nagasaka, et al. Amivantamab (JNJ-61186372) induces clinical, biochemical, molecular, and radiographic response in a treatment-refractory NSCLC patient harboring amplified triple EGFR mutations (L858R/ T790M/G796S) in cis. Lung Cancer. 2021; https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2021.12.022.