器官移植就是将一个器官从一个个体转移到另一个个体的过程，虽然听起来简单，但在我们的认知中，器官移植的条件非常苛刻。人体免疫系统对各种致病因子有着非常完善的防御机制，它会把外来的移植器官也识别成“ 异己成分 ”，发生免疫反应，这就是移植排斥反应（transplant rejection）。移植排斥反应是复杂的免疫学现象，发生原因主要是受体和移植物的人类白细胞抗原HLA（human leukocyte antigen）不同，因此在器官移植手术前需要进行血液及HLA的配型。
马里兰大学医学中心于2022年1月10日宣布，已经成功将一颗“ 转基因猪心脏 ”移植到一名57岁的严重心力衰竭和心律失常的男性患者体内。
用“ 猪心 ”换“ 人心 ”，听上去似乎有些离离原上谱……
这颗猪心不简单
这场器官移植手术的受者David Bennett由于心律不齐，无法接受机械心脏泵，同时Bennett又有不遵守医嘱治疗的“ 前科 ”，也不能够接受人体移植，只能卧床依靠生命支持系统续命。2021年12月31日，美国食品药品监督管理局FDA紧急批准Bennett进行猪心脏移植手术，给了他一次“重生”的机会。
执行猪心脏移植的手术团队也是有备而来，在此之前，马里兰大学医学中心的外科医生Muhammad Mohiuddin的团队也多次在狒狒身上进行过猪心脏移植的试验。试验进展顺利，手术过后的狒狒生命体征正常，猪源心脏能够正常工作。
当然，手术的核心——“ 猪心 ”也不简单。因为免疫系统的存在，人体对猪心一定会排异，只有让免疫系统无法识别外来的猪心，才可以蒙混过关。这颗猪心经过了基因编辑，敲除了猪细胞上的糖链条形码（GGTG1）、两个糖链修饰基因（CMAH和B4GALNT2）和递呈抗原信息的第I类猪白细胞抗原（SLA），同时编辑多个表达人体免疫抑制基因来降低免疫排斥，超过10种基因编辑技术尽可能地让免疫系统无法识别这颗猪心。
同时，为了避免猪源心脏带来某些来自猪的病毒，这颗猪心来自无PERV（猪内源性逆转录病毒）猪。PERV是猪基组中的病毒基因，基本所有的猪都有PERV。
David Bennett的移植手术进展顺利，“ 心脏功能看起来很棒 ”。Muhammad Mohiuddin和团队会继续监测David Bennett的免疫反应和心脏功能。
诚然，手术的成功与否还需要继续关注David Bennett的预后和健康情况，确定猪心移植手术的成功与否还为时过早。
说回猪本身
人类关于异种器官移植的研究从1902年就开始了，当时的人们对猪、羊、猴子等作为器官供体进行移植尝试，但限于当时的医学和科学水平，均以失败告终；1963年，狒狒源肾移植患者在术后存活19至98天；1964年，首例动物源心脏移植患者存活2小时后死亡；1983年，一名新生儿接受狒狒源心脏移植后存活20天……
2017年8月，湖北湘雅三医院也有过“ 猪眼角膜移植手术 ”的病例。虽然在这个病例中，猪眼角膜只是合适角膜的临时替代品，但在异种器官移植领域里，猪的出场率逐渐升高。
其实非人灵长类动物诸如猴子、猩猩、狒狒等动物的生理结构、新陈代谢和人类近似，为什么跨物种器官移植会选择猪作为供体？
首先，非人灵长类动物和人类亲缘关系相近，很多疾病能够相互传播。而且灵长类动物繁殖率低、世代间隙长、饲养成本高，很难成为稳定的器官来源。
其次，猪的器官大小恰到好处，解剖结构、生理指标、血型抗原等都与人相似。同时，猪的生长周期短、易于饲养。美国再生医学公司Revivicor培育的“ Galsafe猪 ”通过基因改造不含α-gal的糖分子，移植到人体后可防止急性排异反应。2021年9月该公司的Galsafe猪也被作为人体手术的肾脏供体，猪源肾脏在患者体内无明显排异反应。
全球各地都有研究基因编辑猪的研究所，都是为了能够推进猪源器官异种移植来缓解目前世界范围内器官短缺的窘境。我国湖南省异种移植工程技术研究中心是全球第二家医用级供体猪培育中心。
“设计”猪猪的华人女科学家
继续跳动在David Bennett身体里的这颗猪心是基因编辑技术的产物，这项技术背后有一位华人女科学家的贡献。
被称为“ 基因剪刀手 ”的杨璐菡研究的课题是如何在猪的单个细胞上修改62个基因，也就是内源性逆转录病毒PERV，同时保证基因组的完整。2017年，杨璐菡领导团队成功运用CRISPR-Cas9基因编辑技术攻克这一难题，大大提高了基因编辑效率，缩短了培育转基因猪的时间。
正是杨璐菡团队CRISPR-Cas9这一基因敲除技术的贡献，从根本上解决了猪器官移植到人体内可能导致病毒传染的风险。
2021年12月，发表在《器官移植》上的一篇《多基因编辑猪-猴心脏、肝脏、肾脏移植临床前研究初步报道》也有杨璐菡的参与。研究探讨了基因编辑猪在异种器官移植的应用前景。研究结果显示，转基因猪在克服超急性排斥反应、缓解体液性排斥反应及凝血紊乱方面具有一定优势，但其能否作为临床异种器官移植潜在供体需进一步评估。
参考资料：
Nature：First pig-to-human heart transplant: what can scientists learn?
新智元：猪心移植人体背后竟有个川妹子！36岁哈佛女学霸敲除猪致病基因，获赞「基因剪刀手」
大众网：27岁男子移植猪眼角膜视力已恢复，或有排斥反应
编辑：格格巫
投稿：cpuwuchen@163.com
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