▎药明康德内容团队报道
中国国家药监局药品审评中心（CDE）数据显示，2022年以来共计有84项临床试验申请通过“默示许可”。本周新增20款1类新药（不含补充申请）。 经过梳理，多款产品为首次在中国获批临床，作用机制包括抗VEGF-A单抗/ Ang-2抑制肽融合蛋白、口服小分子PD-L1抑制剂、SIRPα抑制剂、靶向BCMA的CAR-T疗法、4-1BB激动剂、GPC3xCD3双特异性抗体、IL-2信号通路激动剂、抗BDCA2单抗等等。 本文将对其中的一部分1类新药作介绍，供读者参阅。
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1、奥赛康药业：ASKG712注射液
作用机制：抗VEGF-A单抗/ Ang-2抑制肽融合蛋白
适应症：新生血管性年龄相关性黄斑变性
奥赛康药业的ASKG712注射液在中国获批临床，适应症为新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）。根据奥赛康药业此前公告，该产品为公司自主研发的1类生物新药，为一款抗VEGF-A人源化单抗/Ang-2抑制肽融合蛋白。
血管生成素-2（Ang-2）和血管内皮生长因子-A（VEGF-A）两条通路通过破坏血管的稳定性，驱动许多可导致视力丧失的视网膜疾病。据奥赛康药业在公告中介绍，ASKG712在阻断VEGF/VEGFR信号的同时，也能抑制Ang-2信号来改善血管稳定性和减轻视网膜炎症，巩固抗VEGF-A的治疗效果。该产品拟开发治疗多种视网膜疾病如nAMD、糖尿病性黄斑水肿（DME）、视网膜静脉阻塞-黄斑水肿（RVO-ME）等，其有望明显减少眼部注射给药频率，提高患者依从性。
2、贝达药业：BPI-371153胶囊
作用机制：口服小分子PD-L1抑制剂
适应症：局部晚期或转移性实体瘤或复发/难治性淋巴瘤
贝达药业的BPI-371153胶囊在中国获批临床，拟用于局部晚期或转移性实体瘤或复发/难治性淋巴瘤患者的治疗。根据贝达药业早先公告，该产品为公司自主研发的一款口服小分子PD-L1抑制剂，拟开发用于治疗对抗PD-L1治疗有应答的多种癌症适应症。临床前数据显示，BPI-371153具有良好的刺激抗肿瘤免疫作用。
近年来，小分子PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗领域逐渐吸引了许多关注。公开资料显示，相较于单克隆抗体，小分子抑制剂具有许多潜在优势，如口服给药可改善患者的依从性，且生产成本更低；相对于抗体半衰期较短，使得与免疫相关的不良反应可以得到更好地控制；小分子的灵活性在联合疗法中有望更加便捷等。
3、博锐生物：BR105注射液
作用机制：SIRPα抑制剂
适应症：晚期肿瘤
博锐生物的BR105注射液在中国获批临床，适应症为晚期肿瘤。根据博锐生物新闻稿，BR105是其自主开发的靶向SIRPα的人源化单克隆抗体。
肿瘤细胞可以利用CD47-SIRPα信号通路，逃脱天然免疫系统的攻击。据博锐生物介绍，靶向SIRPα相比于靶向CD47有三大优势：可避免靶向CD47带来的血液毒性，具有更优的安全性；可通过激活髓系细胞激活先天免疫反应，而且可桥接先天免疫与适应性免疫，具有与抗PD-1/PD-L1抗体等T细胞免疫检查点抑制剂联用的潜力；可与靶向肿瘤相关抗原（TAA）抗体发挥协同作用，进一步增强TAA抗体介导的免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。 在临床前研究中，BR105能与SIRPα的不同变体结合，并阻断CD47和SIRPα的相互作用， 且不影响SIRPγ参与的T细胞激活信号 。 此外， 其 不会引起血液学毒性，表现出优良的安全性。
4、祐和医药：YH004注射液
作用机制：4-1BB激动剂
适应症：局部晚期或转移性恶性肿瘤
祐和医药的YH004注射液在中国获批临床，适应症为局部晚期或转移性恶性肿瘤。根据裕和医药早先新闻稿，YH004是公司在研的一款靶向4-1BB人源化单抗。4-1BB又名CD137，属于肿瘤坏死因子（TNF）受体家族的成员。YH004与人4-1BB结合具有高亲和力和特异性，能够激动4-1BB，并通过多种作用机制增强抗肿瘤免疫。如抗体介导的4-1BB刺激可增强T细胞共刺激，增加NK细胞的细胞毒性，促进抗原呈递细胞的成熟并抑制调节性T细胞（Tregs）。临床前实验显示，YH004单药和与抗PD-1抗体联合给药具显著的免疫调节活性和抗肿瘤活性，且安全和耐受性良好。
早前，裕和医药宣布YH004的澳洲1期临床研究完成首例患者给药。该研究主要目的是评估YH004单药以及联合抗PD-1单抗在晚期实体瘤和复发/难治非霍奇金淋巴瘤受试者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性，同时评价YH004的药代动力学和免疫原性。
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5、康诺亚生物：CM350
作用机制：GPC3×CD3双特异性抗体
适应症：晚期恶性实体瘤
康诺亚生物的CM350在中国获批临床，适应症为晚期恶性实体瘤。根据康诺亚生物新闻稿，CM350为公司自主研发的磷脂肌醇聚糖3（GPC3）×CD3双特异性抗体，也是公司第三款进入临床开发阶段的双抗药物。
GPC3在大多数正常成人组织中表达受到严格限制，但在肝细胞癌、肺癌、胃癌和食管癌等多种实体瘤中高表达，使其成为以治疗肝细胞癌为代表的实体瘤的理想靶点。康诺亚生物表示，CM350能特异性结合GPC3阳性肿瘤细胞和CD3阳性T细胞，将免疫T细胞招募至靶细胞周围，激活T细胞，诱导T细胞介导的肿瘤细胞杀伤（TDCC）作用杀伤靶细胞，拟用于治疗晚期实体瘤患者。临床前研究显示，CM350诱导的TDCC作用能有效杀伤GPC3阳性肿瘤细胞，未见无靶细胞时的非特异性细胞因子释放风险，预示其可能会为患者提供更佳的疗效及可控的安全性。
6、西比曼生物：BCMA嵌合抗原受体T细胞注射液
适应症：靶向BCMA的CAR-T疗法
作用机制：复发或难治性多发性骨髓瘤
西比曼生物的BCMA嵌合抗原受体T细胞注射液在中国获批临床，适应症为复发或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）。公开信息显示，该产品为其在研产品C-CAR088，是一款靶向BCMA的新型二代以4-1BB为共刺激因子的 CAR-T疗法。
B细胞成熟抗原（BCMA）是TNF受体超家族中的一员，主要表达在多发性骨髓瘤细胞系及多发性骨髓瘤患者的细胞中，且表达呈现出随着疾病的进展而增加的特点，因此成为了治疗多发性骨髓瘤患者的理想靶点。西比曼生物新闻稿显示，C-CAR088目前正在中国进行研究者发起的临床研究，来评估其对于 r/r MM患者的安全性和有效性，初步临床试验结果显示出令人欣喜的疗效和良好的安全性。
7、赛诺菲（Sanofi）：SAR444245注射液
作用机制：IL-2信号通路激动剂
适应症：晚期和转移性消化道癌
赛诺菲申报的SAR444245注射液在中国获批临床，适应症为晚期和转移性消化道癌。公开资料显示，这是一款IL-2信号通路激动剂THOR-707，为赛诺菲于2019年以25亿美元收购Synthorx公司所得。
IL-2是一种在维持T淋巴细胞和天然杀伤细胞的正常功能中起着重要作用的球状糖蛋白。在高剂量下，IL-2能够促进效应T细胞的增殖，驱动抗癌活性；低剂量IL-2则 会选择性激活Tregs。 根据赛诺菲此前公开资料介绍，THOR-707 是一种“非α”IL-2重组蛋白，通过在IL-2蛋白的特定位点引入非天然氨基酸而定向加入PEG修饰， 这一PEG修饰不但提高IL-2蛋白的稳定性，而且让它无法与IL-2受体α结合。这一设计使得该产品在刺激CD8阳性T细胞和天然杀伤细胞的同时，不会同时激发具有免疫抑制功能的Treg的活性。Clinicaltrials 官网显示，该产品目前正在全球开展多项针对不同肿瘤适应症的2期临床研究。
8、第一三共（Daiichi Sankyo）：DS-1062a
作用机制：抗TROP-2抗体偶联药物（ADC）
适应症：晚期实体瘤
由第一三共申报的DS-1062a此次获得临床试验默示许可，适应症为晚期实体瘤。此前它已获得多项临床试验默示许可，适应症包括乳腺癌、非小细胞肺癌等。公开资料显示，DS-1062a是靶向TROP-2的抗体偶联药物datopotamab deruxtecan（也称为 Dato-DXd），它由人源化的抗TROP-2单抗通过四肽连接子与新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷相连。目前该产品正由第一三共和阿斯利康（AstraZeneca）联合开发。
TROP-2全称为人滋养细胞表面抗原。研究发现，其在各种人类上皮癌中高度表达，在肿瘤生长过程中起着关键作用。据悉，Dato-DXd的一项名为TROPION-Breast01的全球3期临床试验正在进行中，这是它用于乳腺癌治疗的一个关键试验。ClinicalTrials官网显示，该产品目前还在针对其他肿瘤适应症开展多项3期临床研究。
除了上述产品，本周获得临床试验默示许可的1类新药还包括 的抗BDCA2单 抗BIIB059、 靶向ROR1的ADC产品zilovertamab vedotin注射液、康方生物的CD47单抗AK117注射液和PD-1/VEGF双特异性抗体AK112注射液、康乃德生物的口服1-磷酸鞘氨醇受体1（S1P1）小分子调节剂CBP-307胶囊、尚德药缘的多靶点小分子免疫调节剂ACT001胶囊，以及由润新生物研发、复宏汉霖正在大中华区进行研究和开发的BRAF V600E抑制剂HLX208片等等，这里不再一一介绍。希望这些在研产品的后续研究顺利进行，早日惠及患者。
参考资料：
[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）.Retrie ved Jan 14，2022, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c
[2]各公司官网及公开资料
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