早在20世纪80年代，就出现了异种移植的病例。在加州洛马林达大学医疗中心，一名患致命性先天性心脏病的新生儿接受了狒狒的异种心脏移植，但由于出现了排异反应，患儿在手术后一个月内死亡。在这一病例出现之后，研究者在很大程度上放弃了对异种移植领域的探索。
数十年来，心脏移植手术已经逐渐成熟，基因编辑技术的发展也日新月异。1周前，马里兰大学医学中心进行的一例异种心脏移植手术（如图1），为心脏异种移植领域开辟了新道路。
图1 手术使用的基因编辑猪心脏
异种心脏移植的里程碑
2022年1月7日，在马里兰大学医学中心，一位57岁的男性终末期心衰患者成功移植了一颗基因编辑猪的心脏。这位患者在手术前6周因致命性心律失常而入院，并在体外膜肺氧合（ECMO）的支持下维持生命。由于这位患者不符合常规心脏移植手术的适应证，且不适合使用心室辅助装置，因此，这项风险极高的异种心脏移植手术可能是他唯一的生存机会。
据报道，研究者对移植所用猪进行了10处基因编辑，包括敲除3处与急性免疫排斥反应有关的基因，插入6 处可增加免疫耐受性的人类基因，以及敲除1处可能导致猪心脏组织过度增殖的基因。此外，研究者们还联合使用了Kiniksa制药公司生产的一种实验性新药和传统的免疫抑制治疗，以防止排异反应发生。
术后3天，该患者的移植心脏搏动良好，没有出现明显的排异反应，在接下来的几周内，研究者将持续严密监测该患者的病情变化。这次手术的初步成功为心脏学界带来了新的希望，具有里程碑式的意义。与此同时，心脏学界的专家们也提出了许多值得考虑的问题。
潜在的获益和面临的问题
科罗拉多大学医学院的Larry A. Allen博士表示，心脏移植仍然是终末期心衰患者治疗的金标准，而心脏移植一直处于供不应求的状态；虽然心室辅助装置和人工心脏领域都有一定的进展，但由于存在血栓形成、卒中和感染等并发症的风险，这些治疗策略的发展进入了停滞期。因此，如果异种来源的心脏能在适合心脏移植的患者中有效使用，又有基因编辑技术和特定的免疫抑制治疗用于控制排斥反应，就可能使许多患者获益。
芝加哥西北大学的Clyde W. Yancy博士表示，异种心脏移植的概念很早就被提出来了，但在此之前还没有过移植成功的病例。目前，常规心脏移植术的疗效已经达到了较高的水准，患者的1年生存率约为90%，且1年内排异风险也较低。异种心脏移植手术是否能达到这一水准，以及手术的潜在并发症（如慢性排斥反应或长期免疫抑制所致的肿瘤）的情况，目前尚不清楚。这些问题都需要更长时间的随访研究才可能获得解答。
Clyde W. Yancy博士还指出，该项实验性手术的研究者是否有足够的基因组学知识，来指导基因敲除或基因插入，从而得到最佳的临床结局，仍然是一个值得考虑的问题。对于异种心脏移植这一新兴技术，研究者们应该谨慎对待，以防出现意料之外的不良后果。此外，还应该在更广泛的患者群体中进行异种移植和基因编辑技术的研究，一些可能存在的与种族、性别或年龄有关的差异可能会影响异种心脏移植的临床应用。
波士顿布里格姆妇女医院的Mandeep R. Mehra博士表示，研究者对该手术使用的供体猪进行了10处基因编辑，以防止异种心脏移植术后出现超急性排斥反应或心脏组织过度增殖，并降低心脏的免疫原性。然而，即使基因编辑技术可以达到上述效果，但这些变化是否会阻碍基因编辑猪的心脏对人类生理状态（如直立行走、体温较低）的适应，还需要进一步的研究。
此外，如果异种心脏移植术成为主流的治疗手段，其潜在成本将会非常高，可能会使所有其他治疗策略（如全人工心脏支持）无效/无法应用的心衰患者更加谨慎地选择这一治疗方式。目前，供体心脏的使用率约为1/3，异种心脏移植领域的发展可能不仅不会使心衰患者放弃移植非最佳状态的供体心脏，反而可能增加这部分供体心脏的使用。
文献来源：
1.Steve Stiles. What Does a Pig-to-Human Heart Transplant Mean for Medicine? Medscape. January 12, 2022.
2.Deborah Kotz, Bill Seiler. University of Maryland School of Medicine Faculty Scientists and Clinicians Perform Historic First Successful Transplant of Porcine Heart into Adult Human with End-Stage Heart Disease. University of Maryland Medical Center. January 10, 2022.
3.Steve Stiles. Pig Heart Successfully Transplanted to Man. Medscape. January 10, 2022.