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乙肝核苷类药物开发,简述优势及局限,新基因疗法涵盖RNAi/ASO

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小番科研

2022-01-15 10:31

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核苷(酸)类似物(NAs)上市已20年有余,口服给药便利性和较低成本是这一大类药物的优势,尽管核苷类和干扰素都在临床前开发和临床试验过程中,发现了它们的局限性,但尤其是核苷类的作用机制早已被科研人员证明可强效抑制HBV复制。

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乙肝核苷类药物开发,简述优势及局限,新基因疗法涵盖RNAi/ASO

一、通过作用机制来分析核苷优势和局限性

开发可以替代核苷类药物的新型免疫调节剂和创新药物,已经成为目前HBV领域的药物研发重心。慢性HBV感染,通常被科研人员认为是一种病毒感染,已经开发的药物是用来控制这种病毒。核苷类药物或干扰素都不能破坏cccDNA,因此,科研人员就需要开发出基于乙肝病毒生命周期的新药物。

在长期科普慢乙肝新药研发进展的同时,我们还需要了解为什么科研人员正在积极开展乙肝新药研究工作。作用机制方面,核苷这一大类对慢乙肝患者的HBV聚合酶活性有抑制作用,可以导致HBVDNA减少,是已经被证明可以抑制HBV复制的全球上市药物。

但核苷类对共价闭合环状DNA(cccDNA),通俗地称其为乙肝病毒复制模板的作用不明显。作用机制方面,核苷无法从受到感染的肝细胞中清除cccDNA。长期使用核苷类药物可能使cccDNA维持可控制范围内,所以,通常核苷类药物需要长期使用。

总体来看,核苷类药物是一种对慢乙肝有效的抗病毒药物。目前,还未关注到全球已进入临床研究阶段的针对cccDNA的候选药物,这应当是慢乙肝新药研发的远期目标。简而言之,核苷类药物在抑制乙肝病毒复制方面表现出比较理想的作用,但对cccDNA抑制作用很小,且具有恢复抗原非特异性免疫的能力。

乙肝病毒复杂的生命周期存在很多关键步骤,其中一部分已经被科研人员阐明,因此开发出作用原理不同于核苷类药物的候选药物。核苷的另一个局限性是,由于慢性乙肝的保护性免疫反应需要诱导和恢复HBV特异性免疫,因此,即便长期使用核苷类,对慢乙肝好处也比较有限。

二、新机制作用于HBV生命周期各个不同步骤

基于上述提到的核苷类药物的优势和局限性,科研人员就需要开发出作用机制新颖的候选药物来填补HBV领域的医疗需求。到目前为止,全球乙肝新药开发进展还是比较积极的,比如以上提及的针对HBV生命周期各个步骤已经有HBV进入抑制剂、RNAi(基因沉默疗法siRNA,小干扰RNA)、反义寡核苷酸(ASO)、衣壳抑制剂、核苷聚合物(NAPs)、治疗性疫苗、靶向先天免疫药物(Toll样受体激动剂)、新型免疫调节剂(PD-1/PD-L1、检查点抑制剂)等等。

三、简述基因新疗法

小番健康结语:相比在研的治疗性乙肝疫苗、Toll样激动剂等新型免疫调节剂,以基因沉默疗法来开发乙肝创新药物的临床开发相对顺利,全球已有多款小干扰RNA(siRNA)进入了1期和2期临床试验。

RNAi是一种转录后基因沉默机制,由于合成的siRNA会诱导RNAi,所以,这一类候选药物可以通过靶向HBVRNA来抑制HBV复制。而反义寡核苷酸的作用原理是通过降解病毒mRNA来干扰HBV蛋白表达。原理上RNAi与ASO比较相近,它们都可以归为基因新疗法。

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