核苷（酸）类似物（NAs）上市已20年有余，口服给药便利性和较低成本是这一大类药物的优势，尽管核苷类和干扰素都在临床前开发和临床试验过程中，发现了它们的局限性，但尤其是核苷类的作用机制早已被科研人员证明可强效抑制HBV复制。
乙肝核苷类药物开发，简述优势及局限，新基因疗法涵盖RNAi/ASO
一、通过作用机制来分析核苷优势和局限性
开发可以替代核苷类药物的新型免疫调节剂和创新药物，已经成为目前HBV领域的药物研发重心。慢性HBV感染，通常被科研人员认为是一种病毒感染，已经开发的药物是用来控制这种病毒。核苷类药物或干扰素都不能破坏cccDNA，因此，科研人员就需要开发出基于乙肝病毒生命周期的新药物。
在长期科普慢乙肝新药研发进展的同时，我们还需要了解为什么科研人员正在积极开展乙肝新药研究工作。作用机制方面，核苷这一大类对慢乙肝患者的HBV聚合酶活性有抑制作用，可以导致HBVDNA减少，是已经被证明可以抑制HBV复制的全球上市药物。
但核苷类对共价闭合环状DNA（cccDNA），通俗地称其为乙肝病毒复制模板的作用不明显。作用机制方面，核苷无法从受到感染的肝细胞中清除cccDNA。长期使用核苷类药物可能使cccDNA维持可控制范围内，所以，通常核苷类药物需要长期使用。
总体来看，核苷类药物是一种对慢乙肝有效的抗病毒药物。目前，还未关注到全球已进入临床研究阶段的针对cccDNA的候选药物，这应当是慢乙肝新药研发的远期目标。简而言之，核苷类药物在抑制乙肝病毒复制方面表现出比较理想的作用，但对cccDNA抑制作用很小，且具有恢复抗原非特异性免疫的能力。
乙肝病毒复杂的生命周期存在很多关键步骤，其中一部分已经被科研人员阐明，因此开发出作用原理不同于核苷类药物的候选药物。核苷的另一个局限性是，由于慢性乙肝的保护性免疫反应需要诱导和恢复HBV特异性免疫，因此，即便长期使用核苷类，对慢乙肝好处也比较有限。
二、新机制作用于HBV生命周期各个不同步骤
基于上述提到的核苷类药物的优势和局限性，科研人员就需要开发出作用机制新颖的候选药物来填补HBV领域的医疗需求。到目前为止，全球乙肝新药开发进展还是比较积极的，比如以上提及的针对HBV生命周期各个步骤已经有HBV进入抑制剂、RNAi（基因沉默疗法siRNA，小干扰RNA）、反义寡核苷酸（ASO）、衣壳抑制剂、核苷聚合物（NAPs）、治疗性疫苗、靶向先天免疫药物（Toll样受体激动剂）、新型免疫调节剂（PD-1/PD-L1、检查点抑制剂）等等。
三、简述基因新疗法
小番健康结语：相比在研的治疗性乙肝疫苗、Toll样激动剂等新型免疫调节剂，以基因沉默疗法来开发乙肝创新药物的临床开发相对顺利，全球已有多款小干扰RNA（siRNA）进入了1期和2期临床试验。
RNAi是一种转录后基因沉默机制，由于合成的siRNA会诱导RNAi，所以，这一类候选药物可以通过靶向HBVRNA来抑制HBV复制。而反义寡核苷酸的作用原理是通过降解病毒mRNA来干扰HBV蛋白表达。原理上RNAi与ASO比较相近，它们都可以归为基因新疗法。