癌症是全球致死率的一大因素，2020年全球新发癌症病例1929万例，其中中国新发癌症457万人，占全球23.7%。免疫治疗的作用近年来日渐凸显，但是肿瘤部位免疫抑制的微环境会促进肿瘤生长和免疫逃逸。因此想要取得较好的免疫治疗效果，势必要逆转肿瘤免疫抑制微环境。Fe3O4和MnO2除了在成像领域有重要作用外，他们还有促进免疫激活的功效，比如Fe3O4能将免疫抑制M2型巨噬细胞极化为免疫促进M1型巨噬细胞。从Fe3O4中释放的铁离子能够催化肿瘤富集的H2O2产生活性自由基ROS实现化学动力学治疗（CDT），诱导肿瘤细胞免疫原性死亡。Mn2+不仅能够激活树突状细胞（DC），还能够促进杀伤性T细胞向肿瘤的浸润以及自然杀伤细胞的激活。
基于此，北京化工大学徐福建教授和赵娜娜教授合作开发了一种由Fe3O4为核，C/MnO2为亚层和聚阳离子（CD-PEGA：以β-环糊精为核的双臂乙醇胺功能化聚甲基丙烯酸缩水甘油酯）为外壳的蛋黄-壳结构的纳米杂化粒子FCMP。这种设计精巧的多层结构能够实现巨噬细胞向M1型极化、DC成熟和肿瘤细胞的免疫原性死亡，改善肿瘤免疫抑制微环境并促进抗原呈递，最终增强机体免疫响应。
图1 FCMP的结构和激起肿瘤免疫的示意图
结构精确的纳米杂化粒子
作者首先制备了粒径约50 nm的Fe3O4纳米粒子，然后经过碳化、KMnO4的原位还原和选择性硅刻蚀后得到FCM纳米粒子，最后通过自组装在表面修饰一层CD-PEGA就得到最终的FCMP杂化材料。FCMP在808 nm光照射下表现出显著的光热性能和光热稳定性。Fe3O4通过芬顿反应产生ROS，MnO2能够消耗肿瘤部位富集的谷胱甘肽（GSH）得到Mn2+。并且Fe3O4内核和释放的Mn2+能够用作T1-T2双模态核磁成像，辅助治疗。
图2 纳米杂化粒子的表征
FCMP对肿瘤细胞的杀伤效果
FCMP与正常细胞孵育不会表现出细胞毒性，但与肿瘤细胞共孵育后则表现出杀伤性能，因为肿瘤细胞有较高水平的内源性GSH和H2O2。MnO2消耗GSH的过程又会促进ROS的产生，提高肿瘤杀伤性能。值得注意的是，FCMP的杀伤性能又会在外加磁场作用下得到提高，因为FCMP的磁性会增加细胞对它的摄取。由于表面阳离子的存在，FCMP还能向肿瘤递送基因p53，通过调节胞内ROS水平进一步促进CDT。
图3 细胞内ROS的产生和FCMP的体外治疗效果
FCMP在体外对免疫细胞的作用
实验还发现，FCMP能够有效逆转M2型巨噬细胞为M1型，这归因于Fe3O4内核。MnO2还能够通过催化内源的H2O2缓解乏氧并且产生ROS实现CDT。同时，释放的Mn2+能够激活cGAS-STING通路促进DC成熟，分泌肿瘤坏死因子TNF-α和白介6，有效改善免疫抑制微环境。
图4 FCMP的免疫调节性能
FCMP的体内治疗效果和免疫激活
由于Fe3O4和MnO2的存在，FCMP在体内也有优异的T1/T2核磁成像效果。FCMP治疗后，荷瘤小鼠的肿瘤生长得到了抑制，目标基因表达明显上调。不仅如此，FCMP对远端肿瘤也有较好的抑制效果，并且体内也能明显观察到M2型巨噬细胞向M1型的极化、DC成熟、杀伤性T细胞的浸润以及肿瘤坏死因子TNF-α和白介6的分泌。
图5 FCMP的体内抗肿瘤效果
图6 FCMP对远端瘤模型的治疗效果
图6 FCMP诱导的体内免疫激活
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202108263
来源：高分子科学前沿
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