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催产素一直被认为能够加强人的社交意愿，十多年来一直被认为是治疗自闭症的候选药物。之前有几个小型试验表明，这种激素可以改善某些自闭症人士的社交技能。但是，2021年10月13日《新英格兰医学杂志》的文章，迄今为止最大的催产素临床试验结果不乐观。这个临床试验使用鼻腔喷雾的给药方式，其效果与对照组相比，差别。研究提示催产素，至少其现有的分子结构形式，可能对大多数自闭症儿童没有帮助。
也有很多研究团队致力于催产素对自闭症患者的治疗，比如：鼻喷催产素治疗孤独症儿童的潜力——Keith Kendrick教授报告与采访
这个领域的研究结果依然存在比较大的争议，还需要更基础和临床的数据支持。
目前，通过静息状态功能MRI(rsfMRI)，ASD患者的异常功能连接已被可变地识别，为理解ASD异质性遗传结构和社会缺陷背后的机制，作者利用ASD体内单基因模型，接近与特定的ASD风险基因突变相关的表型，抵消了ASD遗传异质性带来的挑战。
最近，发表在Neuron 题为“Oxytocin normalizes altered circuit connectivity forsocial rescue of the Cntnap2 knocKOut mouse”的文章中，作者采用小鼠静息态fMRI和c-Fos-iDISCO+成像两种互补但独立的全脑成像方法，构建Cntnap2敲除(KO)小鼠模型的全脑活动和连通性地图，建立了Cntnap2 KO小鼠社交缺陷的环路和系统水平机制，并揭示伏隔核（NAc）是可以被催产素调节的区域。
外源性OXT拯救KO小鼠异常的功能连接
Cntnap2 KO小鼠的rsFC出现特定的损伤，涉及关键的社交区域，表现为连接大脑区域较弱，而与大脑其他部分的连接较强。与WT对照相比，OXT对KO小鼠的大尺度rsFC有更强的影响，rsFC的变化可部分挽救KO小鼠的基础连接表型。
另外，OXT增加腹侧纹状体/NAc和脾后区间的相对rsFC，表明这些区域在KO小鼠的OXT的亲社会效应中发挥关键作用（图1）。
图1：WT小鼠与KO小鼠OXT前后功能连接的结构和功能的比较
外源性OXT显著增加KO小鼠大脑的BOLD信号
相比WT小鼠BOLD值出现显著负波动，OXT显著增加KO小鼠大脑多个区域的相对BOLD信号振幅。其中，PVN表现出最强的BOLD激活，KO小鼠的全脑OXTR与WT的结合模式相似。
KO小鼠中OXT诱导的BOLD信号改变量与WT小鼠全脑OXTR表达密度间没显著的相关性。另外，研究支持外源性OXT给药通过PVN OXT神经元的中枢投射纤维触发其内源性形式分泌的可能性（图2）。
图2：外源性OXT诱导KO小鼠BOLD信号增强
基于iDISCO+的全脑活动图谱证实OXT激活模式
对早期基因产物c-Fos光片成像，发现OXT对KO脑有压倒性的刺激作用，在NAc、BNST、躯体感觉皮层和视觉皮层等区域增加了c-Fos+细胞的数量。
其中，fMRI与c-Fos-iDISCO+数据集的显著差异是躯体感觉皮层和视觉皮层被强烈激活，OXT在这些区域强调节作用的放大缩小了SAL对照组WT小鼠和KO小鼠间的基线活性差异。
此外，DISCO+结果显示，OXT在KO小鼠中强烈激活社交和感觉区域，导致小鼠异常的活动模式正常化。表明观察在细胞水平上提供fMRI结果的确认，并突出这两种脑映射方法的互补性（图3）。
图3：外源性OXT诱导全脑c-Fos和BOLD活动重叠变化
内源性OXT释放的DREADD强烈激活KO–NAc
采用设计药物(DREADD)方法特异性激活PVN OXT神经元的设计受体。在WT和KO小鼠中，通过化学遗传学刺激神经元的活动，另一组小鼠注射AAVmOXT-Venus或AAV-hSyn-DIO-mCheRRy到PVN中作为对照。
利用免疫组化和共聚焦成像，发现在KO小鼠中，NAc显示恐惧介导的cFos+细胞数量的显著增加。DREADD治疗后，WT NAc中不存在这种效应。表明NAc是最可能介导由PVN OXT神经元的化学遗传激活诱发的KO小鼠亲社会行为的区域（图4）。
图4：内源性OXT释放的DREADD强烈激活NAc
NAc OXT信号在实验中的增强能增强KO小鼠的社会行为
在单独试验中，小鼠接受等量的SAL输液作为对照实验。与SAL试验比，接受TGOT后，NAcSh中的OXTR激活足以增加KO小鼠的社会互动。在有或没蓝光刺激的情况下进行测试，ChETA的表达被靶向到PVN OXT神经元，证实蓝光诱导的行为变化是由OXT神经元末梢光遗传兴奋驱动的，这建立NAcSh中的OXT信号作为重要的调节因子，可能介导外源性和内源性OXT在KO小鼠中的亲社会效应(图5)。
图5：NAc中的OXT增加KO小鼠的社会行为
结 论
综上所述，OXT能强烈刺激大脑活动，逆转ASD小鼠模型中RsFC的异常模式。另外，单个ASD基因Cntnap2的突变可显著放大和/或逆转OXT在特定大脑区域的神经调节作用，导致行为改变。未来的研究旨在确定OXT在NAc的强有力作用的分子、细胞和突触机制。
最近涉及ASD其他遗传模型的研究也涉及OXT神经元在社交缺陷中的作用，支持OXT系统可能作为连接ASD基因突变和社交障碍的汇聚点的新兴观点。
参考文献
Choe KY, Bethlehem RAI, Safrin M, Dong H, Salman E, Li Y, Grinevich V, Golshani P, DeNardo LA, Peñagarikano O, Harris NG, Geschwind DH. Oxytocin normalizes altered circuit connectivity for social rescue of the Cntnap2 knockout mouse. Neuron. 2021 Dec 17:S0896-6273(21)00992-2. doi: 10.1016/j.neuron.2021.11.031. Epub ahead of print. PMID: 34932941.
编译作者：臻至秦（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）