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新进展!中国药科大学杨勇等团队发现肝细胞癌的潜在新治疗靶点

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iNature前沿

2022-01-13 20:26

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程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1) 免疫检查点通路的治疗性阻断导致 T 细胞介导的抗肿瘤免疫的显著重新激活,是几种肿瘤类型的有前途的临床抗癌治疗方式,但持久反应率仍然相对在大多数肝细胞癌 (HCC) 患者中,由于未知原因,这一比例较低 (15-20%)。有证据表明,干扰素信号通路在调节抗 PD-1 疗法对多种肿瘤类型的疗效和敏感性方面发挥着关键作用,但其机制尚不清楚。

2022年1月6日,中国药科大学杨勇及南京中医药大学Wang Zhuo共同通讯在Hepatology(IF=17)在线发表题为“Hepatic IRF8 expression suppresses hepatocellular carcinoma progression and enhances the response to anti-PD-1 therapy”的研究论文,该研究使用基于 HCC 数据库的 Kaplan-Meier 生存分析,发现在所有 9 个调节干扰素信号的 IRF 成员中,HCC 中干扰素调节因子 (IRF8) 的表达与 HCC 患者的不良预后相关。此外,基因富集分析确定 IFN-gama 和 PD-1 信号特征是 IRF8 低 HCC 患者中最受抑制的途径。相反,IRF8 在 HCC 细胞中的过表达显著增强了免疫活性小鼠的抗肿瘤作用,调节了肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 的浸润和肿瘤微环境中 T 细胞的耗竭。该研究进一步证明 IRF8 通过抑制 CCL20 的表达来调节 TAM 的募集。从机制上讲,IRF8 介导的 c-fos 转录抑制导致 CCL20 的表达降低,而不是直接与 CCL20 启动子区域结合。重要的是,腺相关病毒 8 介导的肝脏 IRF8 拯救显著抑制了 HCC 进展并增强了对抗 PD-1 治疗的反应。

总之,该研究将 IRF8 确定为 HCC 患者的重要预后生物标志物,可预测抗 PD-1 治疗的反应和敏感性,并揭示其作为增强免疫治疗疗效的新治疗靶点。

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肝细胞癌 (HCC) 是最致命的人类恶性肿瘤之一,约占所有原发性肝癌的 90%。HCC 往往在疾病晚期被诊断出来,总体 5 年生存率仅为 14% 至 18%,已成为全球严重的健康问题。程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1) 和程序性死亡配体 1 (PD-L1) 检查点阻断剂通过阻断 PD-1和 PD-L1之间的相互作用,重新激活 T 细胞介导的抗肿瘤免疫 ,在一些多组织来源的转移性癌患者中是一种很有前景的临床抗癌治疗方式。

然而,临床试验表明,HCC 患者对抗 PD-1 治疗的持久反应率仍然相对较低,约为 15%-20%。目前,有证据表明干扰素(IFN)信号通路的程度反映了PD-1阻断治疗几种癌症的有效性,但机制尚不清楚。HCC 病变中经常出现 IFN 诱导基因的异常,并且使用 IFN 治疗与 HCC 患者的更好结果相关。因此,了解 IFN 信号通路上游调控的机制将揭示 HCC 免疫治疗的新靶点。

HCC中IRF8表达降低与预后不良显著相关(图源自Hepatology )

干扰素调节因子 (IRF) 是介导 IFN 和 IFN 诱导基因转录的细胞内介质。在哺乳动物中,IRFs 家族由九个成员组成 (IRF1-IRF9)。先前的研究表明,IRF 可能作为肿瘤抑制因子或致癌因子在调节几种癌症的进展中发挥功能作用。IRFs 主要被认为是调节 IFN 信号的转录因子,然而,它们是否能调节 HCC 的生长尚不清楚。

通过癌症基因组图谱(TCGA)数据库和 Kaplan-Meier 生存分析探索了 IRF 成员在 HCC 患者中的表达、生存和预后。重要的是,在 IRF 的成员中,IRF8 的表达与 HCC 患者的较长总生存期相关。IRF8 也称为干扰素共有序列结合蛋白,可调节免疫细胞的分化以及先天免疫的功能。目前,大量证据表明IRF8在结肠癌、乳腺癌等中发挥致癌和抑癌作用。然而,迄今为止,肝脏IRF8在HCC发生和进展中的作用和潜在机制尚未见报道。

在这项研究中,使用免疫组织化学 (IHC) 染色和定量实时 PCR (qPCR) 来评估 IRF8 在人类 HCC 组织中的表达模式及其临床和病理学意义。该研究发现 IRF8 在 HCC 中下调,并且 IRF8 在肿瘤中的表达降低与参与 PD-1 信号传导和干扰素-γ 反应的基因富集受到抑制呈正相关。特别是,肝脏 IRF8 通过调节 CCL20 分泌来抑制巨噬细胞对肿瘤微环境 (TME) 的不良浸润,从而调节抗 HCC 免疫。

此外,腺相关病毒 8 (AAV8) 介导的肝脏 IRF8 表达挽救 (AAV8-IRF8OE) 是一种转化疗法,可在多种 HCC 小鼠模型中抑制 HCC 进展。值得注意的是,基于 AAV8-IRF8OE 的疗法增强了对抗 PD-1 阻断的反应。这些发现强调了 IRF8 在 HCC 发病机制和免疫反应中的关键作用。总之,该研究结果表明,肝脏 IRF8 是一种 TME 预后生物标志物,可以预测对抗 PD-1 治疗的反应,并强调 IRF8 激动剂在基于免疫检查点的 HCC 治疗中的治疗潜力。

参考消息:

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32316

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