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前言
20世纪70年代DNA和RNA肿瘤病毒的发现，为肿瘤生物学家解释人类肿瘤的起源提出了一个简单而有力的理论。人群中普遍存在的病毒会以某种频率感染易感组织，并导致被感染细胞的转化。发生转化的细胞开始不断增殖，最终形成临床常见的细胞团块，也就是肿瘤。因此，人们推测这些病毒可能就是细胞转化的原因。
尽管这个理论一直很有吸引力，然而随着研究的不断深入，人们却发现用这个理论难以将人类肿瘤的生物学和流行病学特征统一起来。显然，大多数的人类肿瘤并不像传染病那样从一个个体传播到另一个个体。更重要的是，自20世纪70年代以来，研究人员尝试着从多种人类肿瘤分离出病毒，但均以失败告终。
这个发现导致了两种不同的观点。一些研究者坚持认为肿瘤病毒是所有人类肿瘤的诱因，它们认为当潜伏在人体内的病毒接触到化学或物理致癌物后，这些病毒诱发肿瘤的能力才会被激活。而另一些研究者则完全抛弃了病毒理论，转而开始在细胞基因组成千上万的基因中寻找潜在的致癌者，后者终于取得了成功。到20世纪80年代后期，人们发现细胞基因组中包含了众多促进癌细胞增殖的基因。
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非病毒学癌基因的发现
最初人们认为所有肿瘤都是由某种传染性病原体，也就是肿瘤病毒导致的。在这种情况下，一些支持病毒致癌说的学者提出了一种新的机制学说，这种新机制的提出源自于逆转录病毒独特的生物学特性。
在某种情况下，逆转录病毒的基因组能够整合到各种脊椎动物的生殖细胞基因组中，由此产生的前病毒可以遗传至后代。一些具有诱变能力的致癌物，如烟草中的加油，可能会诱发潜伏于体内的内源性逆转录病毒激活。由此产生的病毒颗粒，开始增殖并扩散到全身，导致易感组织形成肿瘤。
然而，尽管这种假说非常诱人，但人们始终不能从人类肿瘤中分离出有感染性的逆转录病毒颗粒，这些关于人类肿瘤的模型因为缺乏支持性的证据而很快垮台。
对于那些致力于非病毒性致癌作用研究的人而言，内源性逆转录病毒理论的终结为他们提供了另一种可能的理论。这个理论中，致癌物质作为诱变剂发挥作用，无论是物理因素还是化学因素，这些物质都能使易感细胞基因组中关键的生长控制基因发生突变，从而诱发肿瘤。
1972年，人们发明了一种高效的基因导入方法，命名为“转染”。通过这种方法，将诱变剂诱导发生癌变的肿瘤细胞，提取DNA后转染到NIH 3T3小鼠细胞系，很快NIH 3T3细胞形成大量的转化灶，转化灶中的细胞随后被证实具有锚定非依赖生长及致瘤能力。此外，从正常细胞提取的DNA不能诱导NIH 3T3细胞形成转化灶，这说明诱变剂能使正常细胞基因组发生突变，突变后的基因导入NIH 3T3细胞后发挥了癌基因的作用。
起初，人们很难确定在供体肿瘤细胞的基因组中存在一个或是多个癌基因。然而，随着特异性检测逆转录病毒相关癌基因的DNA探针的使用，为这些问题提供了很好的解答。通过Southern印迹杂交试验，人们用针对Harvey大鼠肉瘤病毒中存在的H-ras癌基因设计的探针，在人膀胱癌细胞中检测到了相关的癌基因。另一个相关的癌基因，存在于Kirsten肉瘤病毒中的K-ras基因，同样能够在人结肠癌细胞中被检测到。
人们越来越多地发现，逆转录病毒相关癌基因与非病毒因素诱变癌基因之间存在联系。研究人员发现，逆转录病毒相关癌基因在人肿瘤细胞基因组中有更多的拷贝数。例如，来源于AMV的myc癌基因在人白血病细胞系HL-60的基因组中存在多个拷贝，导致其编码的Myc癌蛋白的含量增加，从而促进肿瘤细胞增殖。
在接下来的时间里，出现了许多新技术，如荧光原位杂交等。到2010年，人们采用了各种各样的技术检验肿瘤中扩增基因的致癌作用，通过这项工作，人们发现了77个基因在人类癌细胞基因组中扩增，并且极大地促进了对肿瘤的研究。
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原癌基因的激活
尽管人们已经证实，在人类肿瘤基因组中，大量原癌基因以激活形式存在，但是导致它们激活的遗传性改变的机制依然不是很清楚。人类基因组中正常的原癌基因是如何转变成能在癌症中被检测到的癌基因的呢？
自从H-ras基因从人膀胱癌细胞基因组中被克隆出来，这个疑问就一直存在了。H-ras是一段包含6600个碱基的DNA片段，有趣的是，在人类正常基因组中，也存在一个同样大小的片段，也就是人类的H-ras的原癌基因。在膀胱癌发生的过程中，H-ras原癌基因发生突变，转变成H-ras癌基因。
显然，这两个H-ras基因在序列上一定存在一些差异，毕竟它们的功能相差太大。研究人员通过杂交的方法，最终将关键的差异序列局限在一段长为350个碱基的片段中。通过对这段片段进行测序分析，这个问题终于得到了答案。原癌基因和癌基因之间仅存在一个非常细微的差异——原癌基因中的一个G在癌基因中突变成T。这种单个碱基的突变（点突变），就是H-ras原癌基因转换成能够诱发肿瘤的癌基因的原因。
H-ras基因点突变的发现是肿瘤研究中的一个里程碑。人们首次发现一个基因的突变能够引发恶性肿瘤。同样重要的是，这个基因的改变是体细胞突变的结果。点突变的发现为癌基因的激活提供了一个不同于myc癌基因形成的新机制。在H-ras基因中，所编码蛋白质的结构改变非常关键；而在myc基因中，基因自身表达水平的失调则是导致其发挥致癌作用的重要原因。
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癌基因激活的机制
癌基因的激活导致肿瘤的发生，存在几种不同的机制。以myc癌基因为例，在某些人类肿瘤中，myc基因受它自身的启动子调节，但是肿瘤细胞基因组中myc基因的拷贝数远远超过正常细胞中的两个拷贝。基因拷贝数的增加导致基因产物——Myc蛋白的表达增加，Myc蛋白具有促进细胞生长的作用。因此，当Myc蛋白表达过量时，将使细胞的增殖失去控制。
对myc基因表达的调控还存在另一种罕见的方式。当ALV插入基因组中靠近c-myc原癌基因的位置时，c-myc的表达会受到ALV前病毒的调节，导致c-myc RNA的持续过表达和Myc蛋白的含量增加，使细胞获得过量的生长信号。这给了研究人员一种提示：有可能因为外源性转录启动子的插入而导致肿瘤发生。
此外，除了转录原件的插入，还存在染色体易位的情况。1983年，研究人员发现myc原癌基因定位于Burkitt’s淋巴瘤细胞8号染色体与其他3条染色体发生易位的区域中。在易位点的另外一边是免疫球蛋白的启动子区，使myc基因的表达受到免疫球蛋白启动子的调控。也就是说，当myc基因与具有强转录启动活性的免疫球蛋白启动子重排在一起后，myc基因就变成了一个癌基因，导致淋巴细胞不断增殖。
基于这些结果，研究人员又发现了多种不同的染色体重排可导致已知原癌基因异常表达，大部分参与重排的基因还不是特别清楚。目前，研究人员已经对超过300中不同情况的染色体易位进行研究归类，并且已经克隆出超过100个易位产生的新基因。
此外，融合蛋白导致的蛋白结构改变也会引起癌基因激活。最著名的染色体易位出现在慢性髓细胞白血病（CML）中，CML的易位断裂点位于原癌基因abl的蛋白质编码区内，被证实在许多CML病例中与染色体22q11上的一小段序列融合。22号染色体上的这个区域称为断点簇区，也就是bcr，所有断点都存在于bcr基因内。
Abl和Bcr氨基酸序列融合而成的蛋白质破坏了对Abl蛋白的正常调控，并以一种强烈而失控的方式发出生长促进信号。继bcr-abl之后，研究人员又发现了数个产生融合蛋白的基因易位。大多数存在于血液系统的恶性肿瘤中。
每一个易位，即使是那些在多种肿瘤中反复发生的特定类型的易位，都是一种罕见的遗传改变所形成的产物。一些导致基因或者蛋白质表达调节的异常，而另一些则编码产生异常的融合蛋白。无论如何，这些易位一旦形成，将出现在最终形成的肿瘤组织的全部增殖细胞内，也就意味着这些易位导致细胞生长失控。
参考文献：
1. 《The biology of CANCER 》second edition. Robert.A Weinberg
2. 《癌生物学》詹启敏 刘芝华 主译