比美替尼（Binimetinib）是基于MEK通路研发的靶向药物，商品名为Mektovi®，它是一种MEK信号通路抑制剂，是由Array BioPharma公司开发的口服药物。鉴于COLUMBUS临床试验的可喜结果，比美替尼于18年6月27日在美国首次获批上市，用于无法切除或具有BRAF V600E或V600K突变的转移性黑色素瘤。在开始治疗之前，必须鉴定肿瘤样本中确定存在BRAF V600E或V600K突变。至此，抗黑色素瘤药物又添一员猛将。
随着人们对黑色素瘤发病机制的深入研究，人们认识到异常信号传导对肿瘤细胞的增殖起到关键性作用。特别是MEK/RAS/RAF/ERK这些信号通路中的突变，在黑色素瘤形成中起到重要调控作用。因此，这些信号通路成为了有价值的治疗靶点。比美替尼（Binimetinib）正是基于MEK通路研发的靶向药物。
1、比美替尼简介
比美替尼（Binimetinib），商品名为Mektovi®，它是一种MEK信号通路抑制剂，是由Array BioPharma公司开发的口服药物。鉴于COLUMBUS临床试验的可喜结果，比美替尼于2018年6月27日在美国首次获批上市，用于无法切除或具有BRAF V600E或V600K突变的转移性黑色素瘤。在开始治疗之前，必须鉴定肿瘤样本中确定存在BRAF V600E或V600K突变。2.比美替尼（Binimetinib）的作用机制
2.1比美替尼的药物效应
MEK蛋白被证实为多种癌症的治疗靶点，尤其是黑色素瘤。MEK抑制剂比美替尼通过可逆地抑制MEK1和MEK2，阻断信号通路向下游传导，从而抑制肿瘤细胞增殖。比美替尼在体外细胞系试验和体内小鼠成瘤模型中均可抑制ERK磷酸化。同时，比美替尼还可抑制BRAF突变的人源性黑素瘤细胞系中MEK依赖性磷酸化，并降低细胞活力。BRAF突变小鼠模型也证实了比美替尼对肿瘤生长的抑制。其作用机制图如下所示。
2.2比美替尼（Binimetinib）的药物动力
比美替尼主要通过UGT1A1的葡萄糖醛酸化代谢（占比美替尼代谢的61%），N-脱烷基化，酰胺水解和侧链乙烷二醇的解构也有助于比美替尼代谢。未改变的比美替尼代表血浆中药物暴露的约60%，活性代谢物M3（由CYP1A2和CYP2C19产生）代表暴露的8.6%。比美替尼的平均半数总剂量代谢时间为3.5小时，其中62%的剂量通过粪便排出，31%通过尿液排出。
研究表明，年龄（20-94岁），性别或体重，或轻度肝功能损害或严重肾功能损害，比美替尼的药代动力学基本不受这些因素的影响。与肝功能正常的受试者相比，中度或重度肝功能损害受试者的比美替尼暴露量（以药时曲线下面积为参考）增加了两倍。对于中度或重度肝功能损害的患者，比美替尼的用药剂量应降至30 mg，每两日一次。比美替尼的化学结构如下图所示。
3.比美替尼（Binimetinib）的安全性
根据两项II期临床试验（CMEK162X2110和CLGX818X2109）和一项III期临床试验（COLUMBUS）的研究结果表明，比美替尼最常见的不良反应（>25%）包括：疲劳，恶心，腹泻，呕吐，腹痛，关节痛，血肌酸磷酸激酶升高和肌痛。从总体上看，比美替尼的不良反应发生率较低且相对不严重，安全性相对可靠。
此外，已明确MEK抑制剂（如比美替尼）与BRAF抑制剂（如：恩考芬尼）联用可以发挥协同作用，并且还可以减少毒性反应。在当前的美国国家综合癌症治疗指南中，BRAF抑制剂/MEK抑制剂联合应用以及免疫疗法被推荐为一线治疗方式。
4.前景与展望
比美替尼的许多临床试验结果已经证明了它在治疗肿瘤，尤其是BRAF和NRAS突变的黑色素瘤方面的疗效。比美替尼目前并不是转移性黑色素瘤的一线治疗药物，因为它只是被FDA批准作为联合用药，而不是单药治疗。因此，与标准的化疗或免疫治疗相比，我们在应用bimeinib时应注意个体化治疗。临床医生必须评估患者风险收益中的几个因素，如药物副作用、治疗成本和患者的生存收益。相信在不久的将来，比美替尼将迎来适应症的扩展并再次大放异彩！