新的研究表明，用于治疗2型糖尿病的多肽--短蛋白块--如果能够灵活地在不同形状之间来回移动，可能会更有效。
这些发现可以帮助改善这些糖尿病药物的药物设计，可能还有其他治疗肽。
更广泛地说，这一发现反驳了一种普遍的观点，即人体中的分子信号机制是建立在有一个理想的、静态的伙伴来激活细胞受体的基础上的。生命的机械可能比以前想象的更有活力。
这种名为GLP-1的肽以前曾被认为是一种螺旋状的螺旋螺旋结构.与锁定在这种螺旋形状的肽相比，一种能在其末端形成突然扭结的肽能更好地激活其细胞靶点，从而促进胰岛素从胰腺中的释放。很可能，在身体中，GLP-1能够在这两种形式之间来回切换，最大限度地发挥其效力。
负责这项新研究的威斯康星大学-麦迪逊大学化学教授萨姆·盖尔曼说：“我认为大多数分子科学家都认为这种肽与受体结合为单一的理想形状。”“我们要说的是，这两个单元之间理想互动的愿景可能过于简单化了。为了有效，这种肽需要以特定的方式保持移动。”
12月22日，盖尔曼和国际研究人员的合作在杂志上发表了他们的发现。
自然化学生物学
。这项工作是由布赖恩·凯里在盖尔曼实验室当博士生时领导的。
许多激素是多肽，包括胰岛素和GLP-1.这些肽向影响新陈代谢的细胞提供关键信息，例如通过控制血糖。肽通过与细胞外的特殊受体蛋白结合和激活来传递这一信息。
生物学家经常把肽想象成一把钥匙，可以插入和转动受体的锁。就像钥匙一样，正确的形状是肽正常工作的关键。
药物制造商经常试图调整肽的形状，使其成为一种更好的药物。因为GLP-1采用了螺旋结构，所以假设强迫肽更螺旋可能会使GLP-1更好地激活体内的靶子。
然而，当凯里设计GLP-1样肽以更好地形成这种螺旋形状时，他发现它们的效力较低。
为了挖掘这一意想不到的发现，凯里设计并创造了一系列不同形状的GLP-1品种进行测试。利用天然肽中不存在的氨基酸，CARY能够产生两种形状。一种是螺旋形的，而另一种是在靠近一端的严重角度弯曲。
当研究小组测试这些不同的形状时，他们发现了一个谜题：螺旋肽与受体紧密结合，但很难激活它；扭结的蛋白质结合较弱，但最终对接时有效地激活了受体。
为了解决这个难题，该小组提出了一个新的模型，GLP-1可能如何工作。在这个模型中，GLP-1绑定并激活它的目标作为螺旋-正确形状的钥匙，以适应锁。然后，GLP-1可以切换到一个新的形状与扭结接近尾端.该扭结帮助重置GLP-1的细胞目标，准备它发送一个新的信号。肽可以切换回螺旋，重新完全靠岸，并再次激活目标。
盖尔曼说：“通过来回移动，但永远不会完全脱离受体，你就可以保持信号传递，并且作为一种信号诱导肽更有效。”只有能够来回切换的肽才能完成这一壮举。
这一模型得到了数据的支持，该数据显示GLP-1样肽以两种不同的形状与其受体结合。这种不同蛋白质形态的分子水平成像，被称为Cryo-EM，帮助科学家们了解生物机械是如何结合在一起发挥作用的。
Gellman说：“看到Cryo-EM结构和认识到有两种状态的喜悦，我们看到了强有力的证据，证明在这里还有第二种状态起着功能性的作用。”
Gellman说，药物制造商应该考虑他们选择的多肽是否同样能从采用多种形状中获益。
他表示：“我们通常会想到一种我们正在努力实现的理想化结构。但从这些结果我可以得出结论，最有效的方法实际上是确保你保持特定的灵活性模式。”“如果你有这个想法，那么你就会以不同的方式看待这个分子。”