撰文 | 英成
责编 | 翊竑
近日，Cancer Cell 杂志Voices栏目发表了题为Toward a better understanding of T cells in cancer的文章，重点讨论了T细胞肿瘤免疫学领域的前沿科学问题。
癌症中的细胞毒性CD4+T细胞大有可为
专家：David Y. Oh & Lawrence Fong（加州大学旧金山分校）
CD8+T细胞和NK细胞长期被认为能有效抗击肿瘤细胞；相反，CD4+T细胞则可促进持久免疫反应的形成。换言之，它们曾被广泛认为是“辅助”细胞（如提供趋化因子以招募和维持有效的细胞免疫反应）。在病毒免疫学中，细胞毒性CD4+T细胞曾是研究焦点，而在肿瘤免疫学的相关研究却少之又少。最新的数据显示，在几种常见肿瘤中，细胞毒性CD4+T细胞被发现具有直接的抗肿瘤活性，而进一步的功能研究表明，其主要通过MHC II分子直接杀死肿瘤。
研究表明，这一特殊T细胞亚群可对部分免疫抑制细胞（如Treg细胞）敏感，但它们的免疫激活或抑制途径可能不同于CD8 T细胞。事实上，细胞毒性CD4 T细胞不表达常见的免疫检查点，却拥有独特的激活受体。因此，针对这些细胞的策略与其他免疫细胞不同。这些细胞通常是多功能的，可分泌如IFN-γ等细胞因子。因此，除了直接杀伤外，它们还可以通过其他方式发挥作用。增强细胞毒性 CD4+ T细胞还应该拓宽肿瘤抗原的范围。免疫治疗策略（包括个性化癌症疫苗和选择新抗原反应性 T 细胞），可以激活CD4依赖性的免疫反应。总而言之，全面理解CD4+ T细胞在免疫治疗及免疫系统发挥效应的具体作用及调节机制，是设计下一代诊疗策略的关键一环。
解码T细胞多样性
专家：Evan W. Newell（Fred Hutchinson癌症研究中心 & 华盛顿大学）
T细胞受体 (TCR) 具有极其广泛的抗原特异性，因此来自血液和组织的T细胞可展现出高度多样化的表型和功能特征。全面理解高度多样化的细胞表型的机制，可准确确定免疫反应的状态、预测疾病临床结局及识别潜在靶标。
肿瘤特异T细胞对于癌症的发展及转归至关重要，它们可有效促进肿瘤免疫疗法发挥功能。然而，肿瘤免疫治疗疗效的预测具有不确定性，这可归因于T细胞表型在不同肿瘤及患者之间的高度异质性。解析肿瘤特异性T细胞和“旁观者”T细胞（非肿瘤特异性T细胞）不同表型的来源及机制、开发有效追踪T细胞特异性反应的能力，将为开发更准确的生物标志物和癌症治疗策略带来希望。为了实现这些目标，我们必须优化确定抗原特异性的方法，并深入分析参与癌症反应的T细胞。
癌症回忆录
专家：Mary Jo Turk（达特茅斯盖瑟医学院）
对于T细胞来说，抗肿瘤反应后的效应作用是防止癌症复发和转移的关键。这种持久的免疫力，亦称为“免疫记忆”，是细胞毒性T细胞的标志性反应，其对于免疫治疗产生反应至关重要。然而，此类免疫记忆既不易形成，也不易“唤醒”。例如，Treg细胞可抑制此类记忆的产生。我们对T细胞记忆的理解源于传染病学领域的数十年研究：急性感染可诱导保护性T细胞分布于全血和组织中。而对于快速生长、弱表达抗原的肿瘤来说，则很难产生此类免疫反应。现在医学界渐渐发现，在癌症发生和转移的过程中，记忆 T 细胞至关重要。过去十年，免疫疗法的巨大成功展现出了T细胞对抗癌症的力量。而对于下一代新型疗法来说，诱导T细胞产生强大的记忆力可能更为重要。
T细胞代谢与癌症
专家：迟洪波（圣犹达儿童研究医院）
免疫代谢是免疫学中活跃且极具变革性的领域。在肿瘤微环境中，T 细胞暴露于多种营养物质和代谢物，可能是T 细胞免疫的新型检查点。相反，营养限质或有害代谢物的积累可能会抑制抗肿瘤免疫。T细胞发挥功能或功能障碍还需要细胞内信号和代谢途径之间的相互作用（即双向代谢信号）。代谢物的作用（例如：翻译后修饰）则越来越受到重视。未来的研究需要确定将 T 细胞的代谢状态与组织稳态及肿瘤免疫相互关联的机制。了解T细胞与恶性细胞、免疫细胞及全身代谢之间的营养竞争和代谢串扰，以及营养运输、传感和信号传导的机制至关重要。代谢可塑性和适应性如何介导肿瘤微环境中的T细胞功能特化仍然未得到充分探索。此外，我们能否打破癌症免疫和免疫疗法的代谢障碍以治疗耐药性癌症仍悬而未决。解决这些问题需要整合“假设驱动”和“系统生物学”方法（例如：代谢追踪和单细胞分析），以系统理解肿瘤微环境中的T 细胞代谢适应。此外，功能基因组学方法（例如：CRISPR 筛选）能够在肿瘤微环境中无偏倚地筛选代谢相关通路。总而言之，阐明免疫代谢与癌症代谢的内在联系对于提高我们对肿瘤生物学和治疗干预微环境的系统理解至关重要。
瘤内浸润T 细胞的克隆进化
专家：张元豪（Howard Y. Chang） & Ansuman T. Satpathy（斯坦福大学）
“热肿瘤与冷肿瘤”的研究表明，肿瘤微环境中大量T细胞的浸润可预测免疫治疗的疗效。这一概念自然让人联想到这一观点：免疫治疗开始给药后，肿瘤驻留T细胞则启动肿瘤杀伤程序。然而，基于TCR序列的T 细胞的追踪表明，免疫治疗相关的T细胞反应高度动态。具体来说，皮肤肿瘤患者的抗PD-1治疗招募了大量新的T细胞克隆到肿瘤，而这一概念被称为“克隆替代”。因此，“热肿瘤”可能更代表了 T 细胞进入的状态。正如一个机场若在诸多旅客可以通过其空间并移动时则运行良好；而在旅客都站着不动或根本无法进入时则反之。肿瘤反应性T细胞的克隆扩增在血液中很明显。此外，在肿瘤驻留耗竭T细胞中，克隆替换则更为频繁。这一发现表明，这种T细胞状态的表观遗传重编程可能使它们在免疫治疗期间产生耐药反应。
诸多T细胞的“克隆替代之谜”仍旧悬而未决。为了驱使外周循环T细胞发生扩增，肿瘤抗原被这些 T 细胞精准识别，诚如它们在肿瘤引流淋巴结 (tumor-draining lymph node, tdLN) 中所发挥的功能那样。肿瘤抗原的性质、呈递的时间、如何招募T细胞返回微环境等科学问题，将是未来研究的重要挑战。
外周CD8+ T细胞
专家：Benjamin Fairfax（牛津大学）
当前免疫肿瘤转化医学的重大任务，是将小型观察性的研究成果转化至临床。尽管解析肿瘤组织的自身特征可反映免疫微环境的高分辨率特征，但其依赖于肿瘤活检，往往受限于临床诸多复杂因素。因此，开发新型基于外周血的生物标志物对于临床实践至关重要。CD8 T细胞是免疫治疗的主要效应者，多群体、泛癌种数据表明肿瘤浸润的CD8 T细胞可以在外周血中存在广泛克隆。基于此，我们可以实现免疫反应的时空追踪——外周免疫组库可能是肿瘤内微环境的重要窗口。
免疫治疗可引发免疫相关不良反应。过去报道表明，不良反应可在一定程度上与疗效相关，但该关联并非线性。外周CD8 T细胞在副作用器官的扩增是不良反应的标志之一，然而，这一现象的触发因素以及对免疫抑制以对抗不良反应的敏感性的决定因素尚不清楚。具体来说，尚不清楚类固醇治疗如何影响 CD8 T细胞且有效减轻不良反应，并同时不影响免疫治疗疗效。
综合利用生物信息学以探索外周 CD8 T细胞转录组特征，将有望区分“免疫治疗相关不良反应”和“免疫治疗抗肿瘤反应”的内在区别。同样，随着数据的积累，外周 CD8 T细胞的TCR特征解析将有助于迎来转化肿瘤学的新时代。
部署γδT细胞“大军”
专家：Bruno Silva-Santos（里斯本大学）
随着肿瘤免疫学的发展，γδT细胞已经加入到抗癌的“T细胞武器库”。尽管肿瘤免疫学界认识到γδT细胞的重要作用已近20年，但直到最近才有办法扩增此类稀有细胞以用于临床。现在有多家生物技术公司致力于推动γδT细胞免疫疗法的临床使用。γδT细胞相比于αβT细胞具有重要优势：它们不受主要组织相容性复合体 (MHC)/组织相容性白细胞抗原 (HLA) 呈递的限制（这使得它们适用于同种异体疗法）。同时，它们不依赖于“新抗原”，且对基于独特受体组合的肿瘤克隆具有先天性和广泛性反应。这些包括诸多活化的NK细胞受体，它们可以以非常高的水平表达，同时抑制性受体的表达水平较低，因此积极参与其细胞毒性和细胞因子产生功能。除了典型的1型抗肿瘤（IFN-γ/肿瘤坏死因子 [TNF]）特征外，最近研究表明小鼠的γδT细胞亚群会大量产生 IL-17A。然而，人类γδT 1型抗肿瘤免疫功能相似，且当前新型的治疗策略正基于此。总之，人的血液中富含两种γδT细胞亚群（以 Vd1 或 Vd2 TCR 链的表达为特征），基于γδT不同亚群的免疫疗法的表现如何，我们拭目以待。
MAIT细胞：促肿瘤还是抗肿瘤？
专家：Olivier Lantz（居里研究所）
人体粘黏膜相关恒定T细胞 (mucosal-associated invariant T cell, MAIT细胞) 细胞常位于黏膜组织中，可识别多种细菌化合物。MAIT 表达不同的效应模块，包括细胞毒性、IFN-γ、IL-17 和组织修复介质（如 IL-22 和双调蛋白），均可阻止或促进肿瘤生长。作为靶向炎症组织的组织驻留记忆 T 细胞，MAIT存在于肿瘤微环境中，尤其是肠癌和肝癌。当前研究表明，细菌存在于肿瘤微环境中，且肿瘤细胞可表达 MR1，MAIT细胞因此可通过它们的TCR直接激活。炎性细胞因子也可能刺激 MAIT细胞发挥不同的效应功能。因此，MAIT 可能具有促肿瘤或抗肿瘤功能。
无论MAIT细胞的生理作用如何，MAIT细胞有望成为新型抗癌策略。它可在全身或局部提供激动剂配体，尤其是在 MAIT高浸润的肝脏中。然而，稳定且强效的MAIT激动剂在当前仍是空白。通过使用靶向 MAIT 细胞TCR和肿瘤表面分子的双特异性化合物，可将 MAIT 细胞的杀伤作用重定向到肿瘤。没有同种反应性也是MAIT的优势之一，其可成为同种异体CAR-T 细胞的良好候选者。然而，MAIT细胞是否会显示细胞毒性和促炎功能而非抗炎或促血管生成仍亟需探索。此外，人和鼠的MAIT细胞在诸多方面存在差异，如何建立有效的临床前模型仍是难题。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.11.010
制版人：十一
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