导语：遗传性色素性皮肤疾病是一组由不同致病基因引起的、具有遗传背景、可出现皮肤或皮肤以外其他器官或系统受累的色素性疾病，通常呈常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传模式。临床上常见的有遗传性泛发性色素异常症、遗传性对称性色素异常症、屈侧网状色素沉着症及先天性皮肤异色病等。
01
了解遗传性色素异常症及先天性皮肤异色病的概述，有以下3种类型
1、遗传性对称性色素异常症
性对称性色素异常症是一种临床上少见的高外显率常染色体显性遗传病，临床特征性皮肤损害为四肢远端对称分布的色素沉着斑及色素减退斑，部分患者可出现面部散在分布雀斑样皮损，目前已明确该病的致病基因为ADAR1。1910年，日本皮肤科医生Toyama首次报道了该疾病，并将其命名为DSH。
多数DSH患者皮肤损害局限于四肢远端，且通常不伴有其他器官或系统受累，患者一般无任何自觉症状，临床上容易被忽略，故该病的患病率尚不明确。通常患者于出生时或1岁内局部皮肤开始出现色素异常，也有幼年及青少年较晚发病的病例。
在DUH的致病基因未明确之前，由于局限于四肢远端典型的色素沉着外观，DSH普遍被学者认为是DUH的一个亚型。大部分DSH患者存在光敏感现象，表现为春夏皮肤损害较重而秋冬缓解，为散在分布的色素减退斑接收紫外线照射后出现暂时性色素沉着。随患者年龄增长皮肤色素异常逐渐扩展并趋于稳定，稳定后持续存在无自然消退迹象。
除典型的临床表现外，DUH患者可同时出现皮纹病、口腔黏膜白斑、视网膜发育不全、神经性耳聋、肾衰竭、原发性卵巢功能不全等其他器官或系统的损害。目前对该疾病的治疗尚无特异性疗法，有文献报道DUH患者面部色素沉着经755nm调Q激光规律治疗后色素异常有明显改善。
2、遗传性泛发性色素异常症
遗传性泛发性色素异常症是一种以皮肤色素异常改变为特征的遗传性皮肤疾病，典型临床表现为广泛分布于局部或全身的不规则色素沉着伴散在色素减退，遗传方式呈常染色体显性或常染色体隐性遗传，最早于1933年由日本学者Ichikawa和Hiraga首次报道。
根据致病基因在不同染色体区域的定位，可将DUH分为3种亚型：DUH1（OMIM127500）致病基因SASH1定位于6号染色体q24.2-q25.2；DUH2（OMIM612715）致病基因ABCB6定位于12号染色体q21-q23；DUH3（OMIM615402）致病基因定位于2号染色体q35，目前尚未鉴定出来。
DUH患者典型临床表现为出生时或出生后1年内面部出现不规则浅棕至深棕色色素沉着，同时伴发较多不规则色素减退，随年龄增长皮肤色素异常逐渐扩展，累及全身多部位并可同时伴有或不伴有其他器官或系统受累。
患者一般无自觉症状，随年龄增长皮损可有扩展，稳定后持续存在且不能自行消退。该病通常有家族聚集现象，呈常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传遗传方式，既往国内外文献也有散发病例报道，部分患者发病与近亲结婚相关。
3、先天性皮肤异色病
先天性皮肤异色病是一种临床上较为罕见的遗传性色素性皮肤疾病，患者典型临床表现为出生后3-6月暴露部位开始出现红斑，逐渐演变为炎症后皮肤异色改变。随年龄增长，原发皮肤损害可扩展至耳廓、颈部、躯干及四肢，同时伴有皮肤毛细血管扩张及白色点状或片状皮肤萎缩现象。
该病最早发现与RECQL4基因突变相关，呈常染色体隐性遗传模式，既往国内外文献报道中患者多存在致病基因RECQL4复合杂合突变。多数RTS患者存在光敏感现象，皮肤红斑损害通常以暴露部位为重。
33%患者同时伴有光敏感现象，40%患者在4-7岁发生双眼白内障伴角膜变性，25%患者出现性腺发育不全及性功能低下，33%患者可有骨骼形成障碍及骨质疏松。根据疾病的不同致病基因，将RTS分为两种类型：RTS-1以皮肤异色病、外胚层发育不良及青少年白内障为特征，占患者总数的2/3。
除皮肤损害以外，部分患者可同时出现生长发育滞后、全身多部位毛发稀疏或缺如、骨骼发育障碍、幼年期白内障、外胚叶发育不良、骨肉瘤风险升高及患皮肤恶性肿瘤风险增加。既往文献报道的RTS患者多为复合杂合突变，即父母双方各携带一个致病性突变，后代患病的几率为25%，该病具有较大遗传异质性。
国外文献报道中RTS患者除皮肤异色病外，可同时出现鞍鼻、眼距增宽等面容改变及骨骼畸形、眼底改变等，国内RTS报道患者通常在皮肤异色病基础上伴有脱发、眉毛及睫毛稀疏，通常不伴有其他系统损害。
目前对RTS的诊断主要通过患者的典型临床表现、疾病的发生发展过程，联合全基因外显子测序技术及Sanger测序以明确诊断。患者在疾病早期明确诊断并进行长期随访，对提高患者的生活质量和生存率有重要意义。
02
了解遗传性色素性皮肤疾病的相关基因，少部分患者会出现其他器官
1、ADAR1基因
目前已明确ADAR1基因为DSH的致病基因。1929年日本皮肤科医生Toyama首次报道了该疾病，并将该病命名为DSH。日本学者Miyamura团队借助于全基因组扫描技术联合单链构象多态性，成功将定位于1号染色体q21.3片段的ADAR1基因确定为DSH的致病基因。
基因定位于1号染色体q21.3，全长30kb，包含15个外显子（编码区外显子15个），编码蛋白质由1226个氨基酸组成，ADAR1为双链RNA（dsRNA）特异性腺苷酸脱氢酶。功能上，该酶能选择性作用在信使RNA（mRNA）前体，特异性催化dsRNA相应位点上的腺嘌呤核苷（A）生成次黄嘌呤核苷（I）。
破坏dsRNA结构稳定性，进而促进mRNA降解。该病多见于亚洲国家，如日本、中国、韩国及印度等，欧美国家也有相关病例出现。由于DSH发病状况较轻，患者皮肤损害通常局限于四肢远端，少有患者出现其他器官或系统累及，轻微的皮肤色素异常易被混淆或忽略，该病的患病率尚不明确。
2、SASH1基因和ABCB6基因
目前已知DUH的发生与SASH1基因及ABCB6基因相关。根据不同基因在染色体上的定位，将DUH分为3种类型：致病基因SASH1位于6q24.2-q25.2，该疾病与DUH1（OMIM127500）发病相关，呈常染色体显性遗传模式；DUH2（OMIM612715）遗传方式呈常染色体隐性遗传，致病基因ABCB6定位于12q21-q23。
（OMIM615402）致病基因定位于2号染色体q35，但目前致病基因尚不明确，呈常染色体显性遗传。ABCB6基因位于12号染色体q21-q23，包含19个外显子（编码区外显子19个），编码蛋白质由842个氨基酸组成，包含1型ABC跨膜结构域和ABC转运体结构域2个结构域。
目前尚无特异性治疗方法。既往报道中多嘱患者避光，注意防晒及外用化学防晒霜。有使用595nm染料激光、755nm染料激光治疗面部色素沉着斑的案例出现，患者对激光治疗的反应尚可。
结语：掌握不同遗传性皮肤病的临床表现，有助于皮肤科医生对色素性疾病做出明确诊断，对患者进行指导及长期有效随访，缓解患者的心里压力并减轻患者的经济负担。明确不同色素性疾病的致病基因，为遗传性皮肤疾病患者的遗传咨询提供一定理论依据。