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免疫缺陷患者抗真菌预防并非万全之策，如何全力应对“突破”？
侵袭性真菌病在恶性血液病化疗患者、移植受者中具有较高的发病率和病死率[1]；由于目前尚缺乏快速、特异的诊断手段，因此，合理的抗真菌预防在上述患者中极为重要[2-5]。抗真菌预防在一定程度降低了高危群体侵袭性真菌病（IFD）的发生及死亡风险，但同时也带来了突破性真菌感染的发生风险。有报道提示：确诊/临床诊断IFD的诱导化疗期急性髓系白血病成年患者中，47%为突破性真菌感染[6]。
针对近20年造血干细胞移植（HSCT）受者IFD流行病学的研究发现：接受抗真菌预防的移植受者中，突破性真菌感染的发生率约10%；此外，突破性真菌感染导致了HSCT受者IFD流行病学的改变——早期，白念珠菌是最常见致病真菌，随着抗真菌预防措施的普遍实施，曲霉、毛霉等霉菌检出率不断增加，已成为IFD及突破性真菌感染的主要致病真菌[7]。
突破性真菌感染不仅导致IFD流行病学发生改变，同时还为临床的管理带来诸多困惑及挑战：如何界定患者是否为突破性真菌感染？哪些患者可能会发生突破性真菌感染？如何及时诊断突破性真菌感染？一旦发生突破性真菌感染，应如何选择适当的治疗药物？现有抗真菌预防措施是否合适，应如何避免突破性真菌感染的发生？
突破性真菌感染：如何全方位评估？
▌如何界定患者是否为突破性真菌感染？
突破性真菌感染虽是接受系统性抗真菌药物治疗患者的重要挑战，但目前该疾病的定义仍存较大争议：何为突破性真菌感染？是既往已存在的不显著IFD？是因药物剂量/疗程不足导致疗效欠佳而持续存在的IFD？还是难治性IFD？……对于其定义共识的缺乏不仅使临床识别突破性真菌感染面临挑战，同时也导致不同研究中相关结果间存在较大差异，进一步阻碍了相关流行病学及管理措施的探讨[8]。
基于上述困惑，欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组（EORTC/MSG）明确了突破性真菌感染的定义：突破性真菌感染是指在抗真菌药物暴露期间发生的任何侵袭性真菌感染，包括抗真菌谱未覆盖的真菌[8]。
表1. 侵袭性真菌感染的分类及定义[8]
▌哪些患者可能会发生突破性真菌感染？
抗真菌药物暴露导致耐药、未覆盖到的真菌、免疫功能抑制等多种因素导致造血干细胞/实体器官移植受者、血液恶性肿瘤患者、入住ICU患者是突破性真菌感染的高发人群[8-9]：
表2. 突破性真菌感染的危险因素[8-9]
▌如何诊断突破性真菌感染？
突破性真菌感染与极高的病死率相关，因此针对疑似存在突破性真菌感染的患者应进行早期诊断[7]。镜检及培养是诊断突破性真菌感染的常见手段，但针对暴露于抗真菌药物的患者，传统检测方法的诊断敏感性较低。1,3-β-D-葡聚糖（G试验）、半乳甘露聚糖（GM试验）是诊断突破性真菌感染的主要方法，但针对既往接受抗霉菌活性药物预防/治疗的患者中，G试验和GM试验检测的敏感性和特异性均明显降低，且阴性结果不能排除感染的可能。因此，综合传统常规培养、抗原检测（如：G/GM试验）、PCR检测、新型诊断标记物等多种方法有助于突破性霉菌感染的诊断[10]。
除早期诊断外，突破性真菌感染的菌种鉴别及体外药敏检测同样重要，有助于后期合理选择抗真菌药物治疗[10]。
突破性真菌感染：如何个体化应对？
由于缺乏突破性真菌感染的前瞻性研究数据，当前的治疗原则是基于既往依据预期流行病学特点的抗真菌治疗方案及临床医生对疑似患者治疗的经验总结。针对突破性真菌感染，推荐通过综合评估突破性真菌感染相关危险因素、患者持续的抗真菌预防方案、当地IFD流行病学等因素，早期选择广谱、强效的个体化抗真菌治疗方案[11]。其中，突破性感染患者的流行病学特点是决定后期药物选择的重要依据，而该特点与既往抗真菌预防方案密切相关：
1、泊沙康唑预防后突破性真菌感染的流行病学特点：突破性真菌感染的发生率约3%-11%；感染致病菌包括曲霉、罕见酵母菌、毛霉、青霉菌等菌种[7]。
2、伏立康唑预防后突破性真菌感染的流行病学特点：突破性真菌感染的发生率约3%-13%；感染致病菌包括曲霉、接合菌、近平滑念珠菌、库德毕赤酵母菌等[7]。
3、其它抗真菌药物预防后突破性真菌感染的流行病学特点：氟康唑和棘白菌素类药物预防后突破性真菌感染以曲霉和耐药念珠菌为主；艾沙康唑及两性霉素B预防后突破性真菌感染数据尚不十分明确[7]。
依据突破性真菌感染的治疗原则，基于上述不同药物预防后突破性真菌感染的流行病学特点，临床治疗时依据可能的感染致病菌选择转换同类别其它药物或其它类别药物进行治疗[7,11-12]。
表3. 突破性真菌感染的治疗建议[7,12]
鉴于IFD的主要危险因素较为广泛，包括：急性白血病、长期中性粒细胞减少、免疫抑制、潜在疾病、靶向治疗、移植等，突破性真菌感染仍会继续出现；因此临床需更多关注及探讨：
1）当前抗真菌预防策略的临床应用是否完全合理？如何通过抗真菌预防措施的管理以降低突破性真菌感染的发生？
2）极早期阶段的诊断有助于降低突破性真菌感染的发病率及病死率，哪些新型技术可用于突破性真菌感染的早期诊断？
3）唑类所致突破性真菌感染患者使用两性霉素B脂质体联合三唑类药物与转换为两性霉素B脂质体联合棘白菌素类药物的治疗有哪些差异？
4）唑类和两性霉素B所致突破性真菌感染患者中，为何要增加棘白菌素类药物？
5）通过增加三唑类或两性霉素B剂量以治疗突破性真菌感染是否可行？
6）辅助免疫治疗等其它方法在突破性真菌感染的管理中有哪些作用？……
针对上述突破性真菌感染的诸多困惑及挑战，期待未来更多深入的研究，以制定战略性的管理策略。
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参考资料：
[1]李艳, 于力. 恶性血液病患者侵袭性真菌病初级预防的现状与未来[J]. 中国实验血液学杂志. 2017; 25(5):627－632
[2]中国医师协会血液科医师分会, 中国侵袭性真菌感染工作组. 血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第六次修订版）[J]. 中华内科杂志. 2020;59(10):754-763.
[3]中华医学会器官移植学分会. 器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范（2019版）[J]. 器官移植. 2019;10(3):227-236
[4]Husain S and Camargo JF. Invasive Aspergillosis in solid‐organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice[J].Clin Transplant . 2019 Sep;33(9):e13544
[5]Aslam S and Rotstein C. Candida infections in solid organ transplantation: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice[J]. Clin Transplant . 2019 Sep;33(9):e13623
[6]Wasylyshyn AI, Linder KA, Kauffman CA et al. Invasive Fungal Disease in Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia[J]. J. Fungi 2021, 7, 761
[7]Alcalde PP and Vidal CG. Changing Epidemiology of Invasive Fungal Disease in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation[J]. J Fungi (Basel). 2021 Oct 10;7(10):848.
[8]Cornely OA, Hoenig M, Lass-Flör C et al. Defining Breakthrough Invasive Fungal Infection– Position Paper of the Mycoses Study Group Education and Research Consortium (MSG-ERC) and the European Confederation of Medical Mycology (ECMM)[J]. Mycoses. 2019 Sep;62(9):716-729.
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[12]Lionakis MS, Lewis RE and Kontoyiannis DP. Breakthrough Invasive Mold Infections in the Hematology Patient: Current Concepts and Future Directions[J]. Clinical Infectious Diseases® 2018;67(10):1621–30
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