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实体肿瘤MRD检测赛道新变化,药企和精准医疗企业携手入局

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动脉网 2021-12-06 10:03

MRD(微小残留病)是指恶性肿瘤经过治疗后体内残留的微量肿瘤细胞的状态,是肿瘤复发的根源。准确的MRD检测是对患者进行个性化精准医疗的基础,可预测临床结果并对患者的危险程度进行分层,指导治疗决策,早期预测肿瘤复发,确定骨髓或干细胞移植最佳时间。

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近两年,MRD检测赛道热度攀升,尤其是在血液瘤MRD赛道上,目前已有产品获批。2018年,Adaptive Biotechnologies的ClonoSEQ获FDA批准,用于血液瘤MRD检测。2021年3月,泛因医学研发的血液肿瘤MRD检测产品NEO-MRD获得了欧盟CE准入资质。

与血液瘤MRD检测相比,实体肿瘤MRD检测处于发展更早期阶段,在商业化上稍慢一步。但实际上,实体肿瘤患者较血液瘤患者基数更多,根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据,全球前十大高发癌种均为实体瘤,累计患者多达1216万。故此,实体瘤患者对MRD检测产品的需求自然更大。 用长远的目光来看,实体瘤MRD检测市场空间更加广阔。

海内外实体瘤MRD研发差距不大,机会已涌现

实体瘤MRD检测起步较晚,但实体瘤MRD检测的临床价值并不亚于血液瘤。已有研究证明,MRD检测用于肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等实体瘤的临床治疗方案评估、预后监测是可行的。

2021年11月,《Nature》子刊《Nature Communications》发表了一项ctDNA-MRD研究结果,结果显示非小细胞肺癌术后ctDNA-MRD分析不仅具有预测复发的预后性功能(较影像学发现复发中位提前了88天),还具有预测性功能,可预测辅助化疗的获益情况(阳性患者可获益于辅助治疗,阴性患者没有获益),表明ctDNA-MRD的检测可更好地预测疾病复发风险,并帮助指导辅助化疗决策。

Guardant Health是实体瘤MRD检测赛道上的代表企业,已经有力验证了实体瘤MRD检测的临床意义,在研发和商业化上,也对国内企业有参考作用。

2021年2月,Guardant Health正式推出对结肠癌术后患者进行长期复发监控的实体瘤MRD检测产品Guardant Reveal,并在两个月后获得了纽约州卫生部临床实验室评估项目的许可。

Guardant Reveal利用ctDNA突变和ctDNA甲基化进行MRD检测,采取的是tumor agnostic检测路径,通过血液检测固定panel。

早前,Guardant Health在一项针对结直肠癌患者的回顾性研究中,对手术切除后的患者立即采集了血液样本进行分析,发现48%患者存在癌症复发迹象,所有检测到残留病变的癌症患者均在18个月内复发,且无假阳性,这种检测手段结合差异化治疗手段,有望提高患者无进展生存期。2021年4月,《Clinical Cancer Research》公开了Guardant Reveal的研究数据:其MRD产品灵敏度达到91%,特异性达100%。

Guardant Health走在全球实体瘤MRD前列,不过 ,在实体瘤MRD检测赛道,海外与国内的差距并不大。目前国内布局实体瘤MRD检测的企业众多,包括华大基因、泛生子、燃石医学、世和基因、吉因加、桐树基因、至本医疗、思路迪、臻和科技等,不过尚未有产品获批,国内实体瘤MRD检测赛道机会正在涌现。

个性化定制结合固定panel,提高实体瘤MRD检测临床可及性

业内对于实体瘤MRD检测的技术种类和检测维度已初步形成共识。技术种类上,NGS在效率、准确性、灵敏度上优于流式细胞术,多个指南均推荐NGS作为MRD检测方法。检测维度上,单独依靠ctDNA突变灵敏度有限,整合ctDNA甲基化和突变广受认可。

在检测路径上,业内的看法不一,各家企业的布局也各不相同。例如,Guardant Health开发的是固定panel MRD检测方案,美国另一家实体瘤MRD检测领先企业Natera则布局的是个性化定制MRD检测方案

实体瘤MRD检测的商业前景毋庸置疑,但也存在着更高的技术壁垒,对灵敏度、成本、检测速度、操作便捷度都有高要求。例如,每个实体瘤患者个体中仅携带非常少量相同的基因突变,意味着panel设计的难度大于血液肿瘤。早期实体瘤释放到外周血的ctDNA含量非常少,低至万分之一水平,需要极高灵敏度。

实体瘤MRD检测因此诞生了 tumor-informed (基于肿瘤组织测序)的ctDNA个性化定制方案,和 tumor agnostic(基于血浆检测)的固定panel这两大检测路径,目前两大路径均处于探索阶段。

固定panel MRD检测选择高频基因构成小panel。使用固定panel满足所有的实体瘤MRD检测需求,是最理想的状态。但现实情况是, 癌症存在异质性,不同癌种释放的ctDNA不同,变异类型不同,固定panel检测可验证突变少,难以全面覆盖所有癌症患者。

个性化定制MRD检测通过肿瘤组织进行全外显子检测,形成每个患者的个性化基因变异图谱,并将其纳入MRD检测,定制化引物在cfDNA进行多突变平行检测, 是目前最准确的实体瘤MRD检测路径。但个性化定制检测方案成本高,检测流程长,依赖肿瘤组织。

想要对个性化定制检测方案进行大幅技术优化,实现颠覆性创新还较为遥远。泛生子首席医疗官胡云富认为,在当下, 结合个性化定制检测和固定panel,先利用固定panel MRD检测绝大部分患者,对于少部分固定panel无法覆盖的患者,进行个性化定制MRD检测,进行优势互补,是更加可及的解决方案。

总的来说,企业在实体瘤MRD赛道上,同步布局个性化定制MRD检测和固定panel MRD检测是趋势。

精准诊断公司与药企合作成为MRD检测产品开发的重要模式

肿瘤NGS技术的临床应用潜力正在不断扩大,肿瘤精准诊断公司正在从传统的伴随诊断向想象空间更大的早筛、MRD市场拓展。

动脉网注意到,泛生子在早筛和MRD赛道上均有广泛布局。其中,在血液瘤MRD检测赛道,泛生子与杭州艾沐蒽签订独家许可协议,获得了后者血液肿瘤MRD检测产品Seq-MRD®的全球独家许可,并以LDT形式推出了全面升级后的Seq-MRD®产品。

近期, 泛生子进军实体瘤MRD检测赛道,宣布与阿斯利康全球研发中国中心(以下简称“阿斯利康”)签署合作协议,共同投资合作进行实体肿瘤MRD产品研发。

实体瘤MRD检测技术的研发存在两大关键点,一是技术能力,二是样本能力。优异的技术能力和样本能力相结合,是保证产品性能,加快研发速度的核心。

此次合作项目以泛生子原研技术 Mutation Capsule作为支持。Mutation Capsule技术可以在不影响灵敏度的情况下,对样本进行多达10次检测。 基于样本可反复利用的特点,可加速实验进程,缩短研发周期。

同时, Mutation Capsule技术能够基于同一个样本,捕获并分析基因突变及甲基化变异信号,更有效地进行肿瘤复发监测。此外,其它多种突变类型都可以在同一个文库里做检测,不仅针对不同类型的生物标志物,也可针对生物标志物的不同变异类型进行检测,从而提升MRD检测的灵敏度。

谈到样本能力,则是大药企更擅长。且对于药企而言,MRD检测产品可用于实体瘤临床治疗,用于患者筛选、监测,加速新药研发,因此 药企也乐于投身研发MRD领域,与精准诊断公司实现共赢。

在全球,精准诊断公司与药企合作已成为MRD检测产品开发的重要模式。Grail已与Amgen、阿斯利康和BMS三家全球制药公司达成MRD检测开发协议,基于血液ctDNA甲基化技术来检测早期癌症患者的MRD,以获得丰富的临床样本数据,分摊研发成本。此外,葛兰素史克也与Adaptive Biotechnologies合作,在血液瘤临床试验中使用clonoSEQ。

对泛生子来说, 阿斯利康拥有大量使用金标准检测的临床样本,可以在长期跟踪之后,明确知道每一个样本患者是否复发。这样,MRD产品就能基于大量的样本数据来进行验证,样本量越大,能够寻找到确定出的阈值就越准确。最终,一方面加速产品研发,一方面实现性能优化。

个性化定制检测方案和固定panel应是互补关系,泛生子首席医疗官胡云富透露,除个性化定制方案外,泛生子也在利用Mutation Capsule技术可支持不同变异类型共检的独特性, 研发固定panel MRD检测方案。

行业竞争将加剧,但高质量产品始终是稀缺资源

素来重视中国市场的阿斯利康此次选择和泛生子在国内MRD检测这一前沿领域合作,表明了中国精准医疗领域的广阔前景,也向国内实体肿瘤MRD检测赛道释放了积极信号。

MRD检测和癌症早筛一样,都属于新兴领域,且都对患者长期存活率的提升和节省医疗开支有重要意义。癌症早筛已经成为肿瘤基因检测领域黄金赛道,热度极高,MRD检测潜力巨大,市场的爆发只是时间问题。

接下来,一方面要持续加强市场教育,普及MRD检测的重要性,一方面应推动MRD检测产品加快在国内落地,使更多癌症幸存者获益。

随着MRD检测的价值和意义广泛受到认可,未来精准诊断企业与药企就MRD检测产品进行合作将越来越普遍。泛生子也有望与阿斯利康在实体瘤MRD赛道上加深合作。

据胡云富介绍:“这一合作项目正处在研发阶段,是双方在实体瘤MRD检测赛道合作的重要开端。 未来,在IVD注册和渠道上,双方还有合作可能。

而随着国内MRD检测赛道逐渐成熟,如伴随诊断和早筛一样,出现竞争白热化现象同样不可避免。但高质量产品始终是市场的稀缺资源,覆盖广度、布局深度,以及拥有技术、临床验证等综合能力,将成为企业的制胜之道。

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