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恩沃利单抗2021年11月25日中国国家药品监督管理局（NMPA）获批上市，免疫2.0时代即将到来，你期待吗！
近几年，肿瘤免疫治疗接连创造了癌症“临床治愈”的奇迹，成为抗争癌症的“强心剂”。而其中备受大家关注并广泛应用于临床的是免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抑制剂。
可以说，PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗彻底改变了癌症的治疗方式，但依然存在些许不足，例如可能会发生一些免疫相关性不良事件，如间质性肺炎等。究竟怎样的免疫治疗才算安全、有效？免疫治疗未来又将呈现怎样的趋势？
未来已来，免疫治疗引领肿瘤治疗新浪潮！
2011年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一个免疫检查点抑制剂伊匹木单抗，用于晚期黑色素瘤的治疗。2013年，Science杂志将肿瘤免疫治疗评选为年度十大科学突破之首，认为免疫治疗将在10年时间里成为全球生物医药界最受瞩目的领域。2014年，FDA批准了第一个PD-1抑制剂用于治疗转移性黑色素瘤。那时免疫治疗还是离我们很遥远的“神药”。
近两年，在肿瘤领域，国内免疫检查点抑制剂进入获批热潮。截至2021年11月，已经有8款PD-1抑制剂在国内获批，其中6款为国内原研PD-1抑制剂；有2款PD-L1抑制剂在国内获批，均为进口药物。其获批适应证覆盖肺癌、淋巴瘤、肝癌、食管癌、胃癌等大瘤种，同时也覆盖了黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌等小众肿瘤。由此可见，免疫治疗正在引领肿瘤治疗新浪潮。
关注免疫治疗相关不良事件，PD-L1抑制剂更具优势
众所周知，免疫治疗不是用药物直接杀伤癌细胞，而是通过激活人体免疫系统，来杀伤或消除肿瘤细胞。当免疫系统被过度激活，便会造成免疫细胞攻击自身正常的组织器官，从而出现不良事件，这些不良事件通常被称为免疫相关性不良事件（irAEs）。常见的irAEs一般发生在皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌系统、肺部、肾脏等组织和器官。
不同PD-1/PD-L1抑制剂的毒性谱有所差别，不同瘤种的免疫相关不良反应也有所不同。2021年美国癌症免疫治疗学会指出[1]，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者免疫相关性不良反应发生率为74%（其中14%≥3级），接受免疫联合治疗的患者免疫相关性不良反应发生率会更高一些。值得注意的是，《2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗毒性管理指南》显示，与PD-1抑制剂相比，PD-L1抑制剂的毒性发生率相对较低。
2021年CSCO免疫治疗毒性管理指南
究竟PD-1/PD -L1抑制剂谁更安全？PD-1/PD-L1抑制剂在作用机制方面存在一定的差异。疗效方面，PD-L1抑制剂同时阻断B7和PD-1的共抑制功能，有利于全面激活T细胞功能。不良反应方面，PD-L1抑制剂保留巨噬细胞PD-L2的功能，能够避免间质性肺炎(ILD)等副作用的发生。因此，PD-L1抑制剂可能具有更好的安全性。
PD-1/PD-L1抑制剂作用机制的差异
相关研究显示[2-3]，PD-1抑制剂阻断了PD-1与PD-L2的结合，使得PD-L2通路介导的正常生理生化反应失衡，从而引起肺炎的发生。
荟萃分析显示PD-L1抑制剂肺炎发生率更低，安全性更好[4-6]。两项荟萃分析显示使用PD-L1抑制剂间质性肺炎发生率均低于PD-1抑制剂。基于5179例患者数据分析，PD-L1抑制剂的3级以上不良反应发生率显著低于PD-1抑制剂。
PD-L1抑制剂间质性肺炎发生率均低于PD-1抑制剂
PD-L1抑制剂的3级以上不良事件发生率显著低于PD-1抑制剂
此外，PD-L1抑制剂在多项临床试验中展现了其良好的安全性和耐受性。CASPIAN研究中[7]，PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合化疗的总体免疫相关不良事件（irAEs）可控，免疫相关性肺炎整体发生率仅为3%。
于2021年11月25日获批用于治疗MSI-H/dMMR实体瘤的PD-L1抑制剂恩沃利单抗在其单臂、国内多中心II期研究中[8]表现了卓越的疗效，同时也展现了良好的耐受性和安全性。所有级别和3-4级药物相关的治疗期间不良事件（TRAE）发生率分别为85.4%和17.5%，无5级TRAE发生。无免疫性肺炎和结肠炎发生。恩沃利单抗采用皮下注射给药，注射部位反应发生率为8.7%，且均为1-2级。
同类产品治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤安全性数据对比（非头对头） [9-10]
皮下注射PD-L1抑制剂提供更优治疗选择
除了安全性良好，多项临床研究证实恩沃利单抗具有广谱高效的抗肿瘤效应。由沈琳教授牵头的II期临床研究显示[11]，恩沃利单抗可显著提高MSI-H及dMMR晚期实体肿瘤患者能够显著提高客观缓解率（ORR）、延长无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）。
研究显示，经盲态独立阅片委员会（BIRC）评估，所有患者的ORR高达44.7%（95%CI: 34.9%-54.8%），其中晚期结直肠癌患者、晚期胃癌患者和其他晚期实体瘤患者ORR分别为43.1%（95% CI: 30.8%-56.0%）、55.6%（95%CI: 30.8%-78.5%）和40.0%（95%CI: 19.1%-63.9%）。中位PFS分别为7.2个月、尚未达到、尚未达到和11.1个月；中位OS均尚未达到。
与其他已上市PD-1/PD-L1抑制剂不同，恩沃利单抗源于骆驼抗体，抗体结合区只含有重链，因而分子量只有80kDa，仅为常规抗体的一半。这意味着，恩沃利单抗可以快速、均匀地扩散至全身，具有良好的组织穿透能力。
值得一提的是，区别于其他已上市的PD-1/PD-L1抑制剂，恩沃利单抗采用了独特的皮下注射给药方式，给药方式的改变将极大的提高患者使用药物的依从性。许多患者都经历了多次静脉注射，对于不能静脉给药或静脉给药有困难的晚期肿瘤患者，恩沃利单抗是更优选择。 对于进行维持治疗的患者，皮下注射避免了冗长的用药时间，进一步提高患者生活质量。 国家突发公共卫生事件时，皮下注射便于肿瘤患者在家/社区就近治疗。
我们也期待，恩沃利单抗凭借其多方面的优势成为实体瘤领域免疫治疗一大黑马，免疫治疗2.0时代，来了！
参考文献：
[1].Julie R Brahmer, etal. Immunother Cancer. 2021;9(6):e002435.
[2].Yanping Xiao, et al. J Exp Med. 2014 May 5;211(5):943-59.
[3].Sanhong Yu, et al. J Allergy Clin Immunol . 2019 Jul;144(1):94-108.e11.
[4].Yucai Wang, et al. JAMA Oncol. 2019 Jul; 5(7): 1008–1019.
[5].Pillai RN, et al. Cancer. 2018 Jan 15;124(2):271-277.
[6].Khunger M, et al. Chest. 2017 Aug;152(2):271-281.
[7].Jonathan W Goldman, et al.The Lancet Oncology.2020.
[8].Li J, et al. J Hematol Oncol. 2021 Jun 21;14(1):95
[9].Dung T Le, et al. J Clin Oncol. 2020 Jan 1;38(1):11-19.
[10].Michael J Overman et al. Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1182-1191.
[11].沈琳,李健,邓艳红等. Envafolimab(KN035)单药治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的有效性和安全性的单臂、多中心II期研究[J].2021 CSCO年会.
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