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里程碑!中山大学朱孝峰/邓蓉发现肝细胞癌的潜在治疗靶点

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iNature前沿 2021-12-03 19:46

Met 酪氨酸激酶是一种肝细胞生长因子 (HGF) 的受体,在肿瘤生长、转移和耐药性中起着关键作用。线粒体是高度动态的,经过裂变和融合以维持功能性线粒体网络。线粒体动力学失调是许多癌症进展和转移的原因。线粒体裂变如何调节癌细胞运动仍然难以捉摸。

2021年12月1日,中山大学朱孝峰及邓蓉共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy (IF=18.19)在线发表题为“Fis1 phosphorylation by Met promotes mitochondrial fission and hepatocellular carcinoma metastasis”的研究论文,该研究使用结构化照明显微镜 (SIM) 和高空间和时间分辨率的活细胞成像,确定了受体酪氨酸激酶 Met 的线粒体运输。活化的 Met 激酶和线粒体之间的接触急剧形成,完整的 HGF/Met 轴对于失调的线粒体裂变和癌细胞运动是必要的。

在机制上,该研究发现 Met直接磷酸化线粒体外膜蛋白 Fis1 Tyr38 (Fis1 pY38) 。Fis1 pY38 通过将线粒体裂变 GTPase dynamin-related protein-1 (Drp1) 募集到线粒体来促进线粒体裂变。碎片化的线粒体促进了肌动蛋白丝重塑和片状伪足或侵袭伪足的形成,以促进体外和体内肝细胞癌 (HCC) 细胞的细胞转移。总之,这些发现揭示了 Met 受体酪氨酸激酶在调节线粒体活动中的一种新的非经典途径,这可能为转移性 HCC 提供治疗靶点。

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由于高转移率,肝癌是全球癌症死亡的第二大原因。血清中高肝细胞生长因子 (HGF) 水平或肝细胞癌 (HCC) 中 Met 的过度表达与早期复发密切相关,患者Met 高表达水平通常在治愈性手术切除后的 5 年存活率较低。激活后,Met 激酶结构域中的酪氨酸残基 Y1234 和 Y1235 被磷酸化,导致自身磷酸化C 端多底物对接位点 Y1349 和 Y1356。

各种细胞质效应器,包括 PI3K、Ras、PLC-γ、Shc 和 SHP2,被募集到对接位点并随后被激活。目前,至少有 17 种 Met 抑制剂,包括 JNJ-38877605、GEN-203 和 ARQ-197,正在进行临床试验。然而,尽管最近出现了令人鼓舞的浪潮,但尚未证实选择性 Met 抑制剂,例如 SU11274 和 Tepotinib HCC 的药物批准。由于不良反应和有限的治疗效果,选定的 Met 抑制剂的许多临床试验在 II 或 III 期受阻,仍然需要更清楚地了解HGF/Met 途径,以加速 Met 靶向战略的发展。

HGF 刺激 Met 的线粒体定位(图源自Signal Transduction and Targeted Therapy )

HGF 刺激和激活后膜对接 Met 的内化已经研究了近二十年。内吞作用后,Met被发现从外周核内体发出信号以完全激活 ERK1/2和 Rac1,或从核周内体发出信号以激活 STAT3。最近,据报道 Met 位于细胞核中并磷酸化 PARP 以促进 BRCA 抑制剂抗性。这些研究结果表明,内化后 Met 可能会重新分配到多个细胞器。

线粒体是高度动态的细胞器,不断进行裂变和融合。改变的线粒体动态与异常细胞功能和许多人类疾病包括癌症有关。研究表明,过多的线粒体裂变和裂变成分Fis1-Drp1 的上调经常参与肿瘤发生和转移。线粒体裂变如何调节癌细胞运动仍然难以捉摸。

在本研究中,使用结构化照明显微镜 (SIM) 和高时空分辨率活细胞成像,发现 Met 位于线粒体分裂位点并催化 Fis1 Tyr38 磷酸化以促进线粒体裂变。因此,碎片化的线粒体促进了线粒体重新分布到 HCC 细胞的前缘,以促进肌动蛋白丝重塑和片状伪足或侵袭伪足的形成。该研究定义了 Met 在调节线粒体裂变以促进体外和体内 HCC 细胞转移中的重要作用。该研究数据表明 Met 受体酪氨酸激酶在调节线粒体活动中的一种新的和非经典的途径,这可能为转移性HCC 提供治疗靶点。

参考消息:

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00790-2

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