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伴随诊断是不是必需品？跨国药企和国内本土药企的伴随诊断策略有什么区别？药企如何选择合适的IVD企业和产品进行合作？面对未来的肿瘤伴随诊断市场发展，还有哪些需要思考的问题？
近几年，随着中国新药研发领域的竞争加剧，伴随诊断越来越多的受到研发企业的关注和喜爱，尤其在肿瘤新药研发领域。伴随诊断似乎成了抗肿瘤新药的必备助力途径，如何权衡其利弊，成了新药研发和诊断企业所需要面对的问题之一。
伴随诊断市场可细分为肿瘤学、心血管疾病、中枢神经系统、炎症及病毒学。其中，肿瘤学是伴随诊断发展最快的疾病领域，在FDA获批的伴随诊断产品也以肿瘤领域居多。其中一个主要原因是肿瘤生物标志物的检测方法学的发展，以及肿瘤生物标志物的探索中越来越多的可成药靶点的被发现。这不仅反映了我们对各种癌症背后的遗传和免疫学途径的了解在不断加深，还带来了肿瘤伴随诊断市场的快速发展。
伴随诊断与补充诊断
美国FDA批准的诊断检测在管理患者延长寿命和提高生活质量方面发挥着越来越普遍的作用。诊断检测对于治疗药物的安全有效使用（伴随诊断）是必不可少的，或者可以在不限制药物获取的情况下提高受益/风险比（补充诊断），这两种诊断检测被认为是实现精准医疗的重要因素。
▲ 伴随诊断和补充诊断的临床应用：对于补充诊断，不是必需检测，临床医生可以在检测结果未知或阴性的情况下决定开始治疗。缩写：Dx，诊断检测；Rx，处方和/或治疗。1
伴随诊断与补充诊断是具有不同的开发背景下的产品类别。
伴随诊断（companion diagnostics，CDx）是一种医疗设备，通常是一种体外诊断设备，它对于患者用药是必需的，它可以为患者使用药物的安全性和有效性提供重要的信息，包括：确定最有可能从药物中受益的患者；确定该药物相关严重不良反应风险较大的患者；确定已经过充分研究具备安全性和有效性的人群亚组等。
1998年，FDA批准了首个伴随诊断（乳腺癌患者使用曲妥珠单抗的HER2检测）。
补充诊断（complementary diagnostics）也是一种体外诊断设备，它对于患者用药不是必需的，这些检测不是接受药物的先决条件，但可以进一步帮助医生就药物的使用作出获益/风险决策（例如，确定哪些患者更有可能从中获益）。
2015年，FDA批准了首个补充诊断（NSCLC患者使用纳武利尤单抗的PD-L1 IHC 28-8检测）。
▲ 美国FDA批准的第一个伴随诊断和补充诊断2
补充诊断类似于我们几十年来看待大量药物基因组生物标志物测定的方式。《FDA药品审评和研究中心CDER》的网站上，可以发现超过150种不同药物的清单，在药物标签中包含药物基因组生物标志物信息，美国FDA在这个清单的介绍中写到：药物基因组标记物在识别药物应答者和无应答者、避免不良事件和优化药物剂量方面具有重要作用。3
这一介绍与伴随诊断的定义相似，只是形式更简短。虽然美国FDA强调药物基因组生物标志物的重要性，但众所周知，这种类型的生物标志物检测在临床上很少可用。基本上，补充诊断的概念与药物基因组生物标志物的概念是一样的，因为在开特定药物之前不需要进行检测。
在中国，并不太认可补充诊断的概念，也不曾批过任何补充诊断的产品，更多的还是关注伴随诊断和定性检测。至于2018年以前批准的EGFR等定性检测试剂盒，是不需要看临床药物预期用途的，只看检测的性能，这种属历史遗留问题，现在开始慢慢往IVD-CDx靠了。当然，美国的补充诊断可能会演变为其他国家/地区（比如，中国）的伴随诊断。
伴随诊断开发
国内批准的肿瘤NGS伴随诊断以小panel为主，包含2-10个基因。利用NGS大panel的组织检测和液体活检类的伴随诊断试剂，有多个正在注册过程中，可能会成为未来中国检测市场的主要带领者。
当前新药研发注册过程中的伴随诊断策略需要考虑到与未来的临床诊疗场景的结合。在过去的五年中，肿瘤诊疗的检测方法学从IHC的普及转向了PCR占据主导地位，随着肿瘤靶向药物的快速上市和竞争格局的变化，NGS也越来越多的被临床医生和患者所接受。PCR的检测因其价格相对较低，TAT较短，操作容易等原因而被医院采纳。病理科的PCR自建检测平台以及合作检测平台的装机量较广泛。过去认为NGS检测价格贵，对临床的实际指导意义往往受到药物可及性的限制而送检量有限。但近阶段从临床医生访谈中，可以看到，对于大panel的检测的认可度有所提高，尤其是考虑靶向和免疫治疗时，大panel的被推荐比例更高。预计未来五年内，不排除NGS大panel检测在某些罕见靶点的药物伴随诊断进入医保支付的可能性，这也进一步促进了NGS伴随诊断近期被行业看好。
伴随诊断市场自2018年以后逐渐成为药企和投资界的热门领域，与国家相关政策法规的指导方向有关。从2019年开始，国家对于伴随诊断的使用，陆续发布了几个新规定。2020年8月13日，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心（CMDE）公开发布《已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿）》征求意见，这是国内发布的第一个关于伴随诊断试剂的指导原则。4 2021年9月30日，CMDE公布的《与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）》，更是对伴随诊断的开发做了清晰化的方向。5 2021年11月26日，国家药监局（NMPA）正式发布《抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》，加强了非原研伴随诊断医疗器械产品注册工作的监督和指导。6 当然，我们仍期待原研伴随诊断试剂规范的正式发布。
▲ 中国伴随诊断相关政策法规发展之路
伴随诊断试剂的开发路径主要有三种：
1）同步开发：这是对开发最可行、最经济的方式。试剂与药物同步开发，同步递交申请，CMDE和CDE协同审评，最终目标同步获批上市。目前中国已上市伴随诊断中，尚无同步开发的产品。新药研发企业和试剂企业紧密的协作，尤其是在临床开发方案上的高度契合和一致，对后续是否同步获批起到关键作用。
2）桥接开发：药物在临床试验中已经选择了多个临床试验分析方法（CTA）作为确定的生物标志物的筛选入排患者的检测方法学，往往在药物临床试验开始后才对伴随诊断进行决策，因此，伴随诊断试剂有可能是药物的CTA的一种，也有可能是CTA以外的试剂（通过桥接试验分析原始试验样本并证明与CTA等效的试剂）。
3）跟随注册：如果诊断企业无药企合作伙伴或者最初临床试验中使用的样本无法获得，可使用跟随注册的方式证明其分析性能，伴随诊断试剂开发过程跟药物临床试验阶段数据无关联。这也是一般性伴随诊断试剂的主要开发方式。
注册的路径清晰后，是否伴随诊断成为了抗肿瘤药物研发的标配呢？
首先，《生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则（征求意见稿）》，明确指出了生物标志物在抗肿瘤药物研发中的价值显著，伴随诊断的开发已经逐渐成为抗肿瘤药物研发过程中极为重要的一种研发与注册的策略。我们需要关注到，并非所有的新药研发都需要考虑伴随诊断的共同开发和注册，对于临床上已经普及的检测靶点，新药研发中对于伴随诊断的开发需求下降。临床研发中，需要避免一味的追求新技术的使用，需要结合生物标志物的不同方法学的检测率差异、未来临床实践的可支付能力、药物疗效因素等。
其次，药物研发企业和试剂研发企业需要保持与CDE和CMDE的密切沟通，由于伴随诊断仍然在注册路径和参比方法学方面具有很大的不确定性，对来自于沟通咨询中的意见和建议的解读是另外的关键因素。而制药企业需要明确的是对于目标申请的药物后续的商业化策略，对于有自主经营商业化的产品，需要更积极的考虑伴随诊断的必要性。
伴随诊断的作用之一是提高药物研发的成功几率。在美国的实践中已经看到，新药研发的同时进行伴随诊断的开发，可以有效的缩短药物研发的时间长度，并且能有效的减少药物研发的总体成本。
国内外药企的伴随诊断策略
跨国药企和国内本土药企的伴随诊断策略有什么区别？
跨国药企的临床研究，大部分是由欧美国家的研究者首先发起，中国人群的数据只是临床研究的一部分，而且，由于法规的差异，往往在中国申请注册的时间晚于该药物在欧美国家的注册。因此，跨国药企在中国做新药注册申报时对于伴随诊断的考量就需要结合该药物在欧美审评时的伴随诊断的数据。
主要考量点：在中国拟申报的药物在海外的伴随诊断产品获批情况；不同国家的注册法规的差异性和对中国注册相关法规的解读；欧美和中国人群的生物标志物差异性，基因变异频率和类型的差异性；CTA的使用带来的潜在注册风险；拟申请药物对中国产品管线的影响和长期战略规划。
而本土制药企业尤其是本土生物创新企业，在考虑伴随诊断的开发策略时，需要主要差异性考量的因素有：伴随诊断的研发成本承担的方式；拟合作的IVD企业所处的发展阶段，是否具有足够的试剂获批后的商业共同推广的能力；该生物标志物在一期临床研究中的探索与发现；是否有已经获批的IVD产品；拟合作的IVD企业是否有清晰的海外发展规划，以及该企业的产品注册经验和获批IVD产品数量和类别等。
总之，本土制药企业在伴随诊断的开发上具有更多的优势，自主决策空间更灵活，也更快速。尤其是在药物一期临床研究中是有足够的空间来进行生物标志物的探索性研究，为后续的伴随诊断开发打下基础。越早开始选定伴随诊断的检测产品进行合作，越有利于后续验证研究的cut-off值制定与参比方法学确定。
对伴随诊断是否需要做，在药企端至今仍然是尚未达成共识的一个话题。药企的商业化上市团队普遍倾向于保守策略，担心因为伴随诊断的开发而缩小用药人群。申办方药企因为担心失败的风险而选择不在研发I、II期阶段合作伴随诊断也很常见。正是由于非原研产品和原研产品之间的竞争还没有开始，药企申办方的决策也相对较慢。
如何选择IVD企业合作？
在选择IVD企业作为药企的合作伙伴的时候，可以从多方面考虑以寻求到最匹配的合作者，毕竟伴随诊断是一个需要三两年才能完成的研发项目，日常双方团队的深入配合和沟通协调，对项目的成功与否非常关键。
一个伴随诊断，涉及的团队和职能部门来自于两个不同的企业，核心项目经理的设置就是项目开启的第一步。项目经理再作为核心对接人协调到各自公司内部跨职能部门的项目进展和配合事项，建立双周沟通机制或月度汇报机制，是非常必要的。
在中国获批IVD检测的产品众多，药企如何选择合适的IVD企业和产品进行合作，从以下几方面可以给予评估，并作为决策的参考：
1）获批产品情况：无论IHC和PCR平台，或者NGS产品，IVD的注册都是企业注册经验的不可或缺的实力证明。如果在这几年注册法规和指导原则越来越清晰的情况下，仍然未取得任何产品注册证或者是没有清晰的产品注册实例的企业，至少在注册经验方面是未经实践证明的。这是伴随诊断共同开发的一个潜在风险因素，需要药企在选择合作的检测方企业的时候对注册团队的人员进行深入沟通交流，以获得全面的能力评估信息。
2）质量体系：IVD企业数量，在资本的驱动下快速上升，是否具有成熟的质量管理团队，是否有完善的IVD质量体系，在合作方筛选的过程中也不能忽视。如果时机可以，尽量与IVD企业的质量负责人进行面谈，以评估因质量体系不足而导致提交审评资料后的发补。
3）人员稳定性：在过去的五年中，IVD和药企的人员稳定的趋势是下降的，这也是医疗行业的常态。但是，核心的项目负责人和伴随诊断的研发和注册人员的在岗时间，对伴随诊断的成功概率的评估都是有参考意义的。
4）稽查：一部分企业采用的是事后的稽查方式，即在项目立项后才启动对合作IVD企业的质量审计和稽查，尽可能的采用事前稽查的方式来客观评估合作检测企业的严谨性，以预判后期项目执行中需要在药企申办方协调什么程度的人手在伴随诊断项目中才能做到双方利益的最大化，取长补短实现项目的注册成功。
5）海外市场规划：IVD企业是否已经完成海外市场布局，在欧美是否已经有实验室的运营，是否有在合作的伴随诊断或者中心实验室的业务在开展。
6）商业化能力：IVD企业的核心竞争力之一是对市场的渗透能力，即渠道管理能力。院外送检的LDT的方式能做成功，未必等同于企业就能在IVD入院的方式上做成功，因此，入院是商业化能力之一。另一方面需要关注的是该IVD企业的销售网络布局能力：三级医院的覆盖能力，经销商渠道影响力，仪器端的影响力和谈判能力等。
总之，伴随诊断是越来越热门的市场，也是对新药研发企业越来越深入的考验。在申办方人员架构里增设伴随诊断项目团队来专项辅助与IVD企业合作的伴随诊断的过程管理，并且招聘具有IVD行业工作经验甚至是注册经验的人员来负责项目的运营，是个不错的选择，最近两年有些药企已经实现了这一扩展。只是，目前在IVD企业端增设对药企的药物注册经验丰富的人员岗位的还很少见。
未来肿瘤伴随诊断领域的思考
从2020年看，已经对外宣布合作的伴随诊断项目众多，尤其在2020年是大爆发的一年，对外宣传公布的伴随诊断超过10个之多。已经公开宣称进行的伴随诊断注册产品，以NGS平台占比最大，PCR的温度有所下降。这势必也会对未来诊疗实际中使用的产品有引导作用。
伴随诊断产品的后续商业化，也是需要面对的难题之一。NGS检测市场尚不成熟、以及伴随诊断的商业化市场不明确、医疗保险暂未覆盖等因素，都会对伴随诊断的试剂实际检测量产生影响。IVD企业如果在注册过程中及早的启动注册试剂的商业化推广，去培育检测市场，在医患的心智模式中建立品牌影响，将会有效的支持试剂上市后的检测量扩大。
伴随诊断的商业化策略主要有：结合指南、共识的建立，来提高诊断性能评估的共识程度，为伴随诊断原研产品强化差异化定位；联合患者管理机构进行市场预热，通过大数据分析将产品核心信息有效传递给到患者端，提高患者检测的意愿度；强化医生端的互动和检测的体验，简化流程，强化原研伴随诊断产品的优势，提高护城河，避免非原研产品过快的导入竞争。
尽管众多的有利因素在推动伴随诊断领域的快速发展，但是，面对未来的肿瘤伴随诊断市场发展，仍然有些需要思考的问题：
1）伴随诊断试剂和伴随的药物上市后，两个企业的销售网络如何协同推广。
2）入院模式和药品的销售模式如何深入结合，产生全程管理的合力。
3）伴随诊断的转化率如何提高，定性检测阳性的患者如何在未做伴随诊断的同类别药物和伴随药物之间进行转化。
4）伴随诊断进入国家医保的未来预测的乐观程度如何。
5）PCR和NGS目前共存的情况，未来会如何改变，液态活检的伴随诊断将如何发展。
6）IVD企业仍然是伴随诊断研发成本和研发风险的主要承担者，IVD企业体量较小，如何在伴随诊断试剂的商业化过程中保持盈利。
7）药企与IVD企业共同开发伴随诊断，如何预估PCR和小panel以及大panel在中国市场的发展趋势。
参考资料：
1.Jørgensen Jan Trøst,Companion and Complementary Diagnostics: Clinical and Regulatory Perspectives.[J] .Trends Cancer, 2016, 2: 706-712.
2.Scheerens H, Malong A, Bassett K, Boyd Z, Gupta V, Harris J, Mesick C, Simnett S, Stevens H, Gilbert H, Risser P, Kalamegham R, Jordan J, Engel J, Chen S, Essioux L, Williams JA. Current Status of Companion and Complementary Diagnostics: Strategic Considerations for Development and Launch. Clin Transl Sci. 2017 Mar;10(2):84-92.
3.https://www.fda.gov/drugs/science-and-research-drugs/table-pharmacogenomic-biomarkers-drug-labeling
4.https://www.cmde.org.cn/CL0065/21446.html
5.https://www.cmde.org.cn/CL0065/24187.html
6.https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20211201092255101.html
来源：基因谷
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