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编者按：在全世界，年龄超过60岁的人口已超过10亿，并将在2050年占据全球人口的近四分之一。全球老龄化的进程在不断加速的同时，“健康老龄化（Healthy Aging）”也成为了世界各国共同关注的焦点。在“健康老龄话”专题中，药明康德内容团队将对话全球最具影响力的老龄问题专家，从科学、医学、公共卫生、经济、社会等不同角度，向读者们呈现意见领袖的思考。在本场讨论中，我们对话华领医药创始人、首席执行官（CEO）陈力博士，以糖尿病为例，共同探讨老龄化疾病药物开发面临的挑战和未来10年有望取得突破性进展的研究领域。
图片来源：华领医药提供，药明康德内容团队制作
药明康德内容团队：您如何看待当前健康老龄化这一问题？您认为医药企业在健康老龄化这一历史使命中，应该发挥怎样的作用和影响力？
陈力博士：“Aging”这个词在欧美国家大概20多年前就出现了。伴随着年龄增长，人类也出现了一些老龄化相关的疾病，这些疾病已成为人类健康老龄化发展过程中的重大医疗和研发课题。其中，糖尿病、高血压、心脑血管疾病、肿瘤、认知障碍和免疫系统相关的一些疾病等已被列为重点关注的对象。这些疾病和传染病不一样，它们会随着人的衰老和器官功能的损伤而发病，病情严重程度会持续增加，患者人群也会随老龄化加剧而不断扩大。
纵观历史，在人类的健康管理过程中，医药企业历来发挥着核心作用。因此，在老年健康管理中，医药企业也会持续发挥其核心主导作用。实际上，在全球范围内，针对这些重大疾病相关的医疗研究、新药研究、技术研究都在如火如荼地迅猛发展。这几年，许多中国生物技术公司也涌现出来，它们中的许多就聚焦在肿瘤等老龄化相关疾病的治疗领域，这点是非常可喜的。
药明康德内容团队：华领医药专注的糖尿病领域也是老龄化疾病之一。单是从胰岛素的诞生算起，人类与糖尿病的斗争已经持续了100年。能否分享下，糖尿病为何这么难以被攻克？
陈力博士：实际上，糖尿病大概已有2000多年的病史。在我看来，发病原因复杂是糖尿病难以被攻克的主要原因之一。医书记载中对于糖尿病的描述是，发现尿液中的糖过量，后来又发现血液中的糖过量。但今天我们已经知道，糖尿病的发生并不仅仅是血糖升高这个简单的逻辑，而是由4个核心元素造成的：①基因遗传，有很多糖尿病相关的基因，它们的变异对于糖尿病非常重要；②表观遗传，也就是人类的生活方式，包括饮食习惯、饮食状态、锻炼等，这些都会影响到相关基因的表达，也有可能会影响糖尿病的发生、发展；③由外界环境因素造成的免疫系统不平衡，导致免疫系统攻击人体的糖代谢相关的细胞，包括胰岛β细胞，造成1型糖尿病；④肥胖，过量饮食、过量营养，或者不规律饮食导致的过度能量摄取造成了肥胖，而肥胖又会导致胰岛素抵抗。
其次，糖尿病药物的研发投入和风险太大，也在一定程度上影响了研究人员对于糖尿病的机理研究和新的临床治疗方案的建立。大概在2008年，美国FDA制定了评估降糖药物的心血管安全性的行业标准，要求企业应当确保新型降糖药物不会导致心血管风险的明显升高，提出了相关指导原则，所有上市的糖尿病药物都要做心血管风险管理研究，这是一个上万人的临床研究，投入大概5亿美元。无论对于大型医药公司，还是Biotech公司，这都是一笔巨大的投入。因此在GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂类药物上市后，直到2012年患者才迎来了SGLT-2抑制剂类的降糖新药。
第三方面，目前已经上市的药物虽然改善了很多糖尿病患者的生活，但尚未能解决2型糖尿病发生的根本原因——胰岛β细胞功能下降。糖尿病发生的病根是患者的胰岛功能受到巨大的损伤。虽然已经有多类2型糖尿病药物上市，但它们都还没能解决胰岛β细胞功能下降的核心问题。因此，这就造成了糖尿病患者在用药的同时，血糖控制效果难以持续，病情继续恶化，胰岛功能继续下降。一定时间后，又导致微血管、大血管及神经元等病变和严重的器官损伤，最终导致心血管疾病、中风、肾病、眼病、糖尿病足、认知障碍和行为障碍等并发症。
药明康德内容团队：如您所言，目前已经有多类2型糖尿病药物获批。那么，为什么世界上还需要另一种2型糖尿病药物？
陈力博士：目前，糖尿病的发生率和患者人数每年都在增加，尤其是在老年人群中间，糖尿病发生率可以达到20%~30%。根据国际糖尿病联盟（IDF）的报道，2019年全球有4.6亿糖尿病患者，而2021年的最新统计数据是5.37亿。在糖尿病及其并发症带来的健康支出方面，2019年是7640亿美元，2020年是9660亿美元，但是现在全球已上市糖尿病药物的市场大概是800亿美元，只占到总支出的不到1/10，这意味着现有的糖尿病药物并不能满足糖尿病健康管理市场的巨大需求。
现有的几类糖尿病药物的临床治疗终点都是降糖，即糖化血红蛋白可以下降多少。但糖尿病除了糖化血红蛋白之外，还有一个重要的影响因素是血糖波动。糖尿病患者在餐后血糖大量升高，在运动或者饥饿时，血糖又低于正常，而血糖大幅度的波动又造成了一系列糖尿病并发症。目前的几类药物还没有办法解决糖尿病患者的血糖波动问题，因此我们需要换一种思路来解决糖尿病的问题。
研究发现，引起血糖波动的关键因素是葡萄糖激酶功能的损伤。这里要提到“葡萄糖激酶之父”Franz Matchinsky教授，他在50年前发现了葡萄糖激酶作为人体血糖传感器可以感知人体血糖的变化，调节β细胞分泌胰岛素，感知人体血糖的变化，从而实现血糖的自动化调控，而糖尿病患者的葡萄糖激酶功能损伤直接导致了胰岛素分泌功能的下降，是2型糖尿病的核心病因。Franz Matchinsky教授也因这一发现获得了2020年国际内分泌领域最高奖项之一Rolf Luft奖，他的发现给糖尿病药物开发找到了一个新的方向。
华领医药正在申请上市的多格列艾汀（dorzagliatin）就是一款“first-in-class”葡萄糖激酶激活剂，它围绕修复人体的血糖传感器功能，使血糖避免大范围的波动，进入到一个稳态范围，以更好地控制血糖，甚至带来糖尿病缓解。我们最近的一项研究报告显示，部分经过多格列艾汀治疗血糖达标的糖尿病患者，停药一年后，有65.2%的患者血糖控制情况很好，维持在了稳态状态。
药明康德内容团队：当前2型糖尿病药物的开发痛点有哪些？有什么解决办法吗？
陈力博士：糖尿病需要系统管理。首先，要对糖尿病的疾病特征进行更加深化的精准判断。华领医药开发了糖尿病患者个性化分型技术，通过人工智能算法，可以把糖尿病人分成不同亚型，对他们进行更加精准的治疗和管理，但这要求我们要能够先发现糖尿病患者。目前中国糖尿病的诊断率还不到50%，因此需要提高对于糖尿病的认知，加强对糖尿病的监测，从而更好、更早地治疗糖尿病。
第二，要对糖尿病进行预防。全球糖尿病前期患者，主要包括糖耐量受损（IGT）患者，2019年是3.7亿人，2020年是5.4亿人，加上5.4亿糖尿病人就是10亿多人。如何能够建立一个行之有效的检测方案，鉴别健康和非健康状态，糖尿病状态和糖尿病前期状态，做好预防和治疗是解决糖尿病全球大流行的重要手段。
而老年糖尿病患者，往往处于糖尿病晚期，加上各种并发症的发展，降低了他们的生活质量和生活能力。因此，我认为对于糖尿病进行早期筛查、早期预防和治疗至关重要，让IGT患者不变成2型糖尿病（T2D），让T2D的患者达到糖尿病缓解，让有并发症的患者实现精准治疗和个性化管理，多维度管理老年糖尿病人。
药明康德内容团队：在您看来，未来10年内，2型糖尿病治疗有望迎来哪些革命性的新疗法？
陈力博士：我认为多格列艾汀作为第10类糖尿病药物，联合现有的这些糖尿病药物，有望从源头上治疗糖尿病。换句话说，我们能够通过精准诊断、早期预防性干预和早期系统干预，让患者达到糖尿病缓解或者不再进展，这是一个新机遇。
今年9月，华领医药的研究者在第六届中国医药创新与投资大会上报告了一项研究，考察服用多格列艾汀血糖达标的患者，在停药52周后的糖尿病控制情况，有65.2%的患者血糖维持在稳态状态。这是一个重大的突破，也是在全球范围内建立了一个新的糖尿病治疗标准。我们今后不仅是要把糖降下来，对于糖尿病的治疗还要寻求糖尿病缓解，预防并发症的发生。
另外，葡萄糖激酶作为血糖传感器调节着血糖稳态，这个稳态和免疫系统以及中枢系统相关。在治疗好2型糖尿病和血糖稳态的同时，如果能够进一步挖掘血糖稳态在免疫系统和中枢神经系统中的关系，就能够帮助更好地管理老年人的健康问题。
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药明康德内容团队：现阶段，针对老龄化疾病的药物开发面临哪些最主要挑战？您认为应该如何解决？
陈力博士：当前，正在开展的和老龄化疾病相关的药物有很多，主要包括老年病中的认知障碍、帕金森病以及阿尔茨海默病等，这些疾病都和人的年龄增加有关系。另外，糖尿病中的胰岛功能损伤也和年龄有关系，我们发现葡萄糖激酶随着年龄的增加和表观遗传上的变化会造成表达量会下降，因此造成了人体对血糖变化不敏感。
在开发这些老龄化疾病的药物中，我们过去面临的一个挑战是，面对神经功能退变、胰岛功能退变等退变性疾病，一时找不到办法。现在，对于这些退变性疾病，我们开始寻找如何能够从根源上来治疗，实现缓解、避免疾病进展、控制晚期疾病的症状。比如，今年美国FDA批准了一款治疗阿尔茨海默病的药，不是说这款药能把阿尔茨海默治好或者实现功能恢复，而是可以延缓阿尔茨海默病的进展。
开发这类药物面临的另一个挑战是研究周期长。以糖尿病药物开发为例，从3期试验的患者开始入组到最后52周用药结束，再完成一周随访，一个病人要一年多时间，如果有几千位病人，整个3期临床研究就要更长。华领医药的多格列艾汀差不多从2017年5月份开始两个3期临床，到2020年9月才结束。在这么长的临床试验过程中，无论是我们与临床中心的医生专家之间的协作沟通，还是研究者对患者的系统管理，都需要很大的耐心。这也是神经退变性疾病、糖尿病和心脑血管等疾病需求很大，但研究较少的原因，这个问题需要全社会来共同来解决。
药明康德内容团队：您认为，未来老龄化产业最有希望产生突破性进展的领域在哪里？
陈力博士：我觉得未来老龄化产业有望在以下三大领域取得突破：一是内分泌领域，解决能量供给问题；二是免疫领域，解决自身免疫问题；三是中枢神经系统领域，解决神经递质的稳态调节。
为什么这么说呢？因为能量代谢是无所不在的，我们每天只要醒来，大脑就需要工作。大脑在工作的时候就要需要葡萄糖，由于大脑自己没有办法像肝脏一样把糖变成肝糖原存起来，或者像肌肉一样把葡萄糖变成肌糖原存起来，因此它就需要血糖的稳态来供给营养。
与此同时，我们已经发现自身免疫系统和神经内分泌系统之间的一些关系。越来越多的研究发现，在人体胰岛中间分泌的这些神经递质，可以通过外周神经传递到中枢来协调心脑血管，解决心脑血管的风险。而这些工作实际上和现代化的影像技术、诊断技术、生物标记物以及同位素示踪技术系统有着很大的关联。因此，我认为上述三个领域合力，有望形成老龄化过程中的慢病诊断、预防和治疗新方案。
药明康德内容团队：您认为产业界、医学界、患者群体以及政府各方应该如何高效协同，以更有效地推进该领域的研发及诊疗进展？
陈力博士：实际上，中国政府在“健康中国2030”规划中已专门出台了有关老龄化健康管理的一些指导意见，并明确提出，要对糖尿病、高血压、肿瘤以及呼吸道这些疾病达到很好地控制。而且，中国在2017年就开始三医联动，进行医联体建设，实现三级医院、二级医院以及社区医院之间的纵向联合，形成医联体的管理体系，这是非常重要的。
要想做到对老龄化的健康管理，首先要借助智能化的手段、平台和数字化工具 ，使无论三甲医院还是社区医院的医生，都能有足够的信息资源和管理资源。这种平台建设很重要，因为它可以打通各级医院和医疗卫生系统的信息互通，运用大数据为患者进行智能化管理。而医联体的建设带动社区医疗的提升，最终可以在社区实现养老的精准管理。相信在今后10年，在该领域会有更多的政策导向和资本导向。
药明康德内容团队：您认为未来10年健康老龄化领域还会迎来哪些大的变化？能否为我们描绘一幅10年后的相关场景？
陈力博士：在2010年建立华领医药的时候，我的愿景是希望华领医药到2030年能够成为一个实现糖尿病和慢病个性化治疗和管理的公司。非常巧合，“健康中国2030”也把糖尿病、高血压等重大疾病列入到了国家战略。
十年后，我希望患者可以通过智能手机与医生在云端进行沟通，把健康状态通过移动穿戴式设备发给医生，由医生判断如何用药，如何控制血糖、血压或者血脂或者其他认知功能障碍。医生在云平台上开处方，患者通过3D打印技术在家里把药做好，提升用药的便捷性。而且，这样也可以实现老年健康管理的智能化，使患者的健康状态能够在第一时间得到监护，并获得来自网络医疗团队的指导和关爱。这样一来，患者就可以在家庭中享受健康晚年，或者在社区的老年中心由健康护理人员协助他们保障健康生活。
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