菠萝会客厅
去年，我采访了从哈佛医学院回来的肝胆肿瘤领域大咖朱秀轩教授（），而最近这一年，肝癌、胆管癌和消化道肿瘤领域又有非常多的好消息，尤其是免疫化疗组合疗法、双免疫治疗和新型靶向药。于是，前几天我又跑去了嘉会国际医院，和朱教授聊了聊最新的进展和故事。
嘉宾介绍
朱秀轩（Andrew Zhu）教授，毕业于北京大学医学院，在美国哥伦比亚大学获博士学位，曾任麻省总医院肝癌研究中心主任，哈佛大学医学院教授，现任职于嘉会国际肿瘤中心。
菠萝：朱教授，我们知道您在国际肝胆肿瘤领域有很高的地位，除了负责很多消化道肿瘤的临床试验研究，也在临床一线帮助无数患者看病。能不能给我讲个您印象很深的国内患者的故事？
朱教授：患者和家属在对抗癌症的路上，都可能出现各种各样的情况，我听过太多故事了。
我记得，我们团队曾接诊过一位70岁左右的男性患者，晚期肝癌，没有手术机会了。为了治病，他基本上走遍了国内各大医院、看了很多专家，用了免疫联合治疗（PD-1免疫药+抗血管生成的靶向药），得到了正确的方案并积极治疗。
但是，他第一次来我们医院的时候，状态非常差。经过我们的判断，这个情况不是由于肿瘤，而是因为药物的副作用——我们发现他出现了由靶向药导致的严重蛋白尿，在24小时高达9克！我们迅速决定暂停靶向药，改为单独用免疫药物。果然，他的副作用很快就得到了缓解，保证生活质量的同时也没有影响疗效。
这位患者常住外地，现在每三周左右就要来一次上海到我们医院治疗。他说这是因为他对我们的信任，所以坚持一直这么来回跑。
菠萝：您觉得为什么会出现这样的情况？
朱教授：大家都知道，国内医院肿瘤相关科室的医护们，常常需要同时照顾大量的癌症患者，非常非常忙碌。
而且许多癌症患者会周转于多个医院间寻求更多的方案，想要获得更多的帮助。作为医生我完全理解患者的想法。但是，癌症治疗的副作用经常出现在很小的细节上，需要在治疗全程都有良好的把控，还要结合患者个体化的病情有针对性地做治疗方案上的调整，是一个持续性的管理过程。
实际上，副作用对于癌症患者的影响，不仅限于生活质量，甚至还会对生命产生威胁，所以一旦发现需要及时干预，不然后果难以预估。然而很多患者及家属都不了解全程跟踪管理的重要性，以至于有一些患者在治疗进程中会陷入困境。我希望我们团队能在这方面做得更好些，能够帮助到他们。
菠萝：这可能是中国肿瘤诊疗的一个现状，有的时候，患者会不停地换医院，换主治医生。或者因为医生太忙，没办法对一个患者进行全方位的管理。
咱们聊点积极的。最近靶向治疗，免疫治疗都很热，在您专注的消化道肿瘤,尤其是肝癌和胆管癌领域，最让您兴奋的一些新进展是什么？
朱教授：最近一年左右，在国际肝胆肿瘤领域有很多值得一提的新发现。
肝癌方面，从单独使用PD-1/PD-L1这类免疫药物到免疫联合治疗，好消息不断。
就在去年，我们又有了一个里程碑式的突破：代号为IMbrave150临床研究证明了，在肝癌一线治疗中，“免疫药物（PD-L1抑制剂阿替丽珠单抗）+抗血管生成抑制剂（贝伐单抗）”和传统药物索拉非尼对比发现，新疗法能够提高患者总生存期、无进展生存期和应答率。（菠萝注：朱教授是IMbrave150研究的全球牵头研究者之一。）
这个研究对于我们这个领域是一个非常大的推动，因为它首次证明了新的疗法可以全面战胜传统靶向药物，患者的总生存期从10个月左右提升至20个月，直接翻了一倍。中国的患者数据更亮眼，总存活期达到整2年，即24个月。此外，试验还证明，该方案对肝癌患者的生活质量改善也有一定作用。
菠萝：您刚才说肝癌免疫治疗研究中，看起来中国亚组的效果更好，这是为什么呢？
朱教授：在肝癌临床研究中一直有个困扰我们的问题：不同的病因（比如乙肝病毒、丙肝病毒、过量饮酒导致的肝癌等）是否会对治疗的响应有影响。
一开始我们认为，只要病理上诊断为肝癌且同为晚期且使用同一个药，那么不同患者的治疗效果差异不会很大。但临床应用中，我们发现，同样使用索拉非尼，中国亚组的患者和欧美相比，疗效表现更差。
随后又发现，同样使用索拉非尼，乙肝病毒导致的肝癌患者的疗效不如丙肝导致的肝癌患者。
然而到了免疫治疗阶段，情况好像反过来了——乙肝导致的肝癌对免疫检查点的疗效，要好于非病毒导致的肝癌。这一说法有待更多前瞻性的证据来证实。不过根据现有临床情况来看，确实有一部分中国患者更适合免疫治疗。
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菠萝：肝癌一线治疗，还有没有其它的联合手段呢？
朱教授：有的。
现在大概有两个方向。第一，是用PD-1/PD-L1这类免疫药物，和主要是抗血管生成抑制剂类的靶向药进行联合，此类联合方案有多个III期临床试验在进行。
第二，是“免疫+免疫”的组合疗法。近期刚公布了关于两个免疫检查点抑制剂的联合试验结果——试验取得了成功，患者的总生存期显著超过了对照组的索拉非尼。
在晚期肝癌一线治疗上，我认为一年之内还会获批一种甚至多种新方案，相信未来患者会有更多选择、更多治愈可能性。
菠萝：随着免疫组合疗法的成功，是不是可以认为，以后晚期肝癌一线治疗基本都不会再用索拉非尼？
朱教授：这个问题非常好。
我个人认为，当患者同时具备以下多个条件（比如患者肝肾功能良好、功能评分良好、无阿替利珠单抗或贝伐单抗的使用禁忌症等）时，那么这些患者大部分都会选择联合用药。
但是如果患者因为一些原因不能接受免疫或者抗血管生成药物的治疗（比如有自身免疫疾病、有内出血的高风险），那么索拉非尼可能是相对更安全的选择。
菠萝：胆管癌领域有什么好消息呢?
朱教授：胆道肿瘤诊疗领域这一年其实也有不少亮点。首先，对于晚期不可切除的肿瘤，靶向药物变得更重要了。
通过基因检测，我们能够进一步对胆道、特别是肝内胆管癌，进行详细的分子亚型的分型。如果发现有意义的驱动基因突变，包括FGFR融合基因突变、IDH基因突变、BRAF基因突变等，可以使用靶向药物来帮助患者获益。
菠萝：被诊断为胆管癌的患者，如果不能手术，是不是都应该接受基因检测?
朱教授：是的。
过去这一年中，有针对FGFR融合突变的靶向药获批用于胆管癌的治疗，还第一次出现了针对IDH突变的靶向药获批。比如在代号为ClarIDHy研究中， IDH1突变的胆管癌患者，使用口服的IDH1靶向药ivosidenib后，无论是中位生存期还是无进展生存期，都比对照组显著延长。（菠萝注：朱教授是ClarIDHy研究的全球牵头研究者。）
除了靶向药，微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复蛋白缺失（d-MMR）亚型的胆管癌患者，对PD-1免疫药（帕博利珠单抗，俗称K药）响应大多不错。
这两类药物的出现，都让基因检测变得更有意义，这些都能够帮助患者考虑除了化疗以外，还有什么其他的治疗选择。当然，我们还有不少挑战，毕竟当前具有适用靶向药的特定基因突变的患者比例仍相对偏低。
菠萝：说起免疫药物，最近听说胆管癌的免疫治疗出现了重大突破？
朱教授：是的。
和肝癌不同，PD-1/PD-L1类免疫药物在胆管癌中的作用，困扰了我们很久。
在肝癌相关研究中，约15% 的患者能从免疫单药中获益；通过联合治疗，临床获益的比例可以提高到 30% 甚至更高。但是在胆管癌中，除了少数MSI-H或d-MMR亚型，很少有患者能够对 PD-1这类药物的单药应答明显。
胆管癌的一线治疗方案，已经很久没有变化了。全球范围内的医生都是经验性地使用化疗药物，但实际上结果并不令人满意，患者的存活期通常只在一年左右。
然而，近期发现的免疫治疗在胆管癌一线治疗上的突破，着实令人振奋！有研究证明，在化疗的基础上，加上一种PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗），可以显著提高胆管癌患者的总生存期。具体数据，还有待更多文献报告。
但毫无疑问，这是个颠覆性的进步，因为它第一次证明了胆管癌的一线治疗方案能够改善。
菠萝：听说您参与领导了多个研究。
朱教授：对，正是因为我参与了其中几个研究，所以我感触颇多。
临床研究方案的设计和执行成功，让我们能把这些新的治疗方案推给患者，让他们临床受益加大，提升肿瘤控制，延长生命。
即使在胆管癌这个已经遇到瓶颈多年的领域，当大家不断贡献智慧，进行足够多的尝试，我们还是会看到一些突破。作为从事该领域的临床研究者，我是相当兴奋的。
菠萝：现在胆管癌上的免疫+化疗联合疗法取得了成功，有可能成为新的标准疗法。中国现在有好多PD-1/PD-L1类免疫药物，包括进口的、国产的，是不是随便找一个免疫药都能用？
朱教授：每一个PD-1或PD-L1药物，我认为它们都是不一样的，尽管我们没有头对头的研究。
首先，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂本身从机制上就不同，不能互换，现在胆管癌上成功的是PD-L1抑制剂；其次，即使同为PD-L1也是不一样的，不同药物的疗效和副作用会有一些差异。建议大家根据具体临床数据来选择合适的治疗方案。
菠萝：说起免疫疗法，我听说您所在的医院开了中国大陆第一批CTLA4抑制剂的处方。能不能顺便介绍一下这个药？
朱教授：对，这个免疫药叫伊匹木单抗，俗称Y药，它的靶点是CTLA4。
早在2011年，Y药已经在美国获批上市。直到今年，该药才在国内上市，中间经历了整整10年。我希望未来这个时间差距能够越来越短。
说回Y药，其靶点CTLA4是人类发现的第一个免疫检查点，比PD-1还早。可以说，Y药是临床上获批的第一个新型免疫药物。
CTLA-4和PD-1是不同的免疫检查点，机制不一样，对于T细胞的调节也是在不同的位置。Y药不仅在一些肿瘤治疗中单药有效，而且是联合治疗中一个非常重要的药物，特别是跟PD-1抑制剂（纳武利尤单抗，俗称O药）的联合，证据十分充足。
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菠萝：确实因为Y药一直没有进中国，所以大家了解不够多。
朱教授：是的。
Y药目前在中国仅获批了恶性胸膜间皮瘤的适应证，但在美国已经有6个适应证（黑色素瘤、晚期肾细胞瘤、经治MSI-H/d-MMR转移性结直肠癌、肝细胞瘤、转移性非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤），而且有很好的三期临床试验结果，提示了“Y+O”两药联合在多种肿瘤中的应用，所以我个人觉得在下一步的治疗空间上还有很大的潜能。
包括在肝癌的二线治疗中，它跟PD-1的联合，也是非常好的药物。它的引进应该能给很多晚期肿瘤患者，在治疗上提供另一种选择。
菠萝：您是新药临床研究专家。我最近发现有一个问题，一方面药企要招募病人挺难的，成本越来越高，但另一方面，又有很多患者参与不了临床试验，找不到信息或者不符合条件。这是什么原因？
朱教授：目前开展的临床研究有很多，但其中不少研究方向一致性高，可能会造成研究资源上的浪费和重复。
从患者角度的话，现在入组临床试验确实也面临很大的挑战，其中一个原因在于“患者既往治疗的规范性”，因为临床试验对于患者是否接受过系统性、规范性的治疗要求颇高，这也导致了很多患者不符合入组标准。
菠萝：也就是说患者接受了很多不正规的治疗？
朱教授：我遇到过一些患者，他们在过往的治疗经历中存在用药太早或者不规范的情况，如此一来可能就不符合很多研究的入组要求了。如何帮助癌症患者获得更规范、更标准化的治疗，是非常值得更多人关注的话题。
菠萝：最后一个问题，您回到国内最希望推动什么？
朱教授：推动国际水平的标准化治疗，以及更多新疗法的临床研究。
我所在的医院在中国是一个比较独特的医疗机构，我们在治疗上力争能够达到符合国际要求的标准化。同时，我们医院有不少跨国合作，能够让有需要的患者得到国际团队的意见、了解到全球范围更多的治疗理念和方案，这也是让我觉得很有意义的事情。
还有我们刚才说的各种新药的研究，我也希望患者在这里能接受更多前沿治疗。现在免疫治疗正在如火如荼地发展中，它的手段绝对不会局限于PD-1、PD-L1、CTLA-4抗体这些药。
我们现在正在努力开展一些新的临床研究项目，不久的未来能开展CAR-T细胞疗法的临床研究（包括针对实体瘤的）。我相信将来能够有一天，一些新的细胞免疫治疗，会在中国开始进入临床研究，然后再普及到世界各地，造福全球患者。
*本文旨在科普癌症及新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。