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导读
烯烃和炔烃之间的Alder-ene型反应是构建C-C键的一种高效且原子经济的策略，已广泛应用于天然产物和其他功能分子的合成。同时，1,n-烯炔分子内对映选择性Alder-ene环异构化反应也被广泛的研究。然而，对于分子间不对称版本尚未被报道。近日，中国药科大学姚和权和林爱俊课题组在Nat. Commun.上发表论文，报道了一种铑催化环戊烯与硅烷基乙炔分子间对映选择性Alder-ene型反应，以高收率和对映选择性获得一系列(E)-乙烯基硅烷连接的环戊烯，且具有一个季碳和一个叔碳立体中心。机理研究表明，反应涉及羰基导向的迁移插入、β-H消除和前手性环戊烯去对称化的过程。文章链接DOI：10.1038/s41467-021-26955-9
（图片来源：Nat. Commun.）
以易得的原料，通过氧化还原中性、原子和步骤经济的方法，生成具有价值的化合物一直是有机合成长期发展的目标。其中，Alder-ene型反应是构建C-C键一种具有吸引力的方法。在过去几十年中，过渡金属催化1,6-烯炔或1,7-烯炔分子内对映选择性Alder-ene型环异构化反应已被广泛研究，可合成手性五/六元碳/杂环骨架（Fig. 1a）。然而，分子间Alder-ene反应主要局限于位阻较小的末端烯烃，对内烯烃的研究相对较少。最近，Trost课题组报道了钌催化分子间烯烃-炔烃偶联反应，可合成硼官能团化的1,4-二烯衍生物，其中硼取代基对于反应至关重要（Fig. 1b）。然而，对于分子间对映选择性Alder-ene型反应仍有待开发。此外，手性全碳季碳手性中心是天然产物和药物中普遍存在的骨架，可提高生物活性化合物的代谢稳定性和靶向选择性。然而，手性季碳中心的合成一直具有难度，尤其是对于非反应位点季碳手性中心的构建。前手性化合物的不对称去对称化可作为实现这一目标的有效策略。在此，中国药科大学姚和权和林爱俊课题组报道了一种铑催化前手性环戊烯与硅烷基乙炔分子间对映选择性Alder-ene型/去对称化反应，从而以高收率和对映选择性获得一系列(E)-乙烯基硅烷连接的环戊烯，且具有一个季碳和一个叔碳手性中心（Fig. 1c）。下载化学加APP，阅读更有效率。
（图片来源：Nat. Commun.）
首先，作者以1a与2a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。当以[Rh(COD)OMe]2作为催化剂，L6作为配体，PhMe2CCO2H和NaBARF 作为添加剂，可在DCM溶剂中80 ℃下反应，从而以96%的收率和95%的ee值获得目标产物3a。
（图片来源：Nat. Commun.）
在获得上述最佳的反应条件之后，作者开始对底物范围进行了扩展（Fig. 2）。首先，当环戊烯R1为一系列不同取代的芳基、杂芳基、烷基、苄基时，均可顺利反应，获得相应的产物3b-3m，收率为80-96%，ee为90-96%。对于含有双烯烃的底物1n，反应优先选择环内双键，以84%收率和92%ee获得产物3n。氨基取代的环戊烯1o和N-苄基环戊基-3-烯-1-甲酰胺1p也是合适底物，分别获得高对映选择性的产物3o和3p。其次，当环戊烯R2为不同取代的芳基和烷基时，可顺利反应，获得相应的产物3q-3w，收率为80-97%，ee为86-94%。具有叔酰胺基团的底物1x，在优化的条件下，可获得63%收率的产物3x，ee为96%。同时，该策略还可合成螺内酰胺3y，收率为78%，ee为90%。酯或酮基取代的环戊烯，也是有效的底物，以72-93%的收率获得产物3z-3ad，ee为90-93%。然而，底物1ae在标准反应条件下未能进行反应。此外，当末端炔烃的R3取代为硅烷基时，可获得相应的产物3af-3ai，收率为92-97%，ee为93-94%。对于具有空间位阻的烷基乙炔，也是合适的底物，如3aj。然而，简单的烷基/芳基取代的乙炔未能获得所需的产物3ak和3al。对于联苯乙炔也可顺利转化，获得66%收率和47%ee的产物3am。
（图片来源：Nat. Commun.）
紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Fig. 3a-3b）。首先，在标准条件下，将反应放大至5.0 mmol，可获得产物3p，收率93%，ee为95%（Fig. 3a）。其次，3p在钯催化的氢化反应中，可获得95%收率的化合物4。3p中的酰胺基团可通过LiAlH4选择性还原，获得93%收率的化合物5。3p还可通过NBS进行溴化反应，获得溴化产物6（40%）和7（45%）。3ai可通过TFA进行脱硅烷基化反应，获得94%收产率的化合物8。3ai还可进行钯催化Hiyama交叉偶联反应，获得81%收率的化合物9（Fig. 3b）。值得注意的是，在所有反应过程中，对映选择性不受影响。
为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照和氘标记实验（Fig. 3c）。当使用1aa与[D]-2a在标准条件下反应时，可获得78%收率的[D]1-3aa，其中63%的D原子位于TIPS基团的β-位，35%的D原子位于α-位，从而表明反应可能涉及金属亚乙烯基中间体。同时，在无酸的条件下，1a与2a的反应完全被抑制。当在1aa与2a的标准体系中加入PhCO2D时，可获得[D]2-3aa，且在TIPS基团的β-位含有10%的D原子，在α-位含有6%的D原子，从而表明该酸可与铑（I）一起催化该反应，涉及RhH配合物的形成。此外，1aa与[D]-2a和PhCO2D的反应可生成[D]3-3aa，进一步支持了这一假设。
最后，作者提出了一种可能的反应机理（Fig. 3d）。首先，铑(I)与PhMe2CCO2H进行氧化加成形成RhH配合物A，NaBARF对于阳离子铑配合物A的生成和稳定至关重要。随后，炔烃2a区域选择性插入至配合物A中，形成乙烯基铑中间体B1（path a）。同时，炔烃与配合物A的η2-配位以及重排，生成η1-亚乙烯基铑配合物C，再经迁移插入形成中间体B2（path b）。紧接着，B1或B2与1a进行双键配位（羰基导向），形成铑(III)中间体D，再经syn-迁移插入生成中间体E。最后，中间体E经β-氢消除，从而获得目标产物3a。下载化学加APP，阅读更有效率。
（图片来源：Nat. Commun.）
总结：中国药科大学姚和权和林爱俊课题组报道了一种铑催化前手性环戊烯与羰基导向炔烃分子间的对映选择性Alder-ene/去对称化反应。同时，该策略为合成具有一个季碳和一个叔碳手性中心的手性(E)-乙烯基硅烷连接的环戊烯提供了一条实用的途径。机理研究表明，反应涉及羰基导向的迁移插入、β-H消除和前手性环戊烯去对称化的过程。