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根据世界卫生组织的数据，全世界约有2.4亿人感染了乙型肝炎病毒（HBV）。这种病毒不仅会影响肝脏细胞的染色体，甚至可能导致肝细胞癌。
最近，《自然-通讯》的一项研究发现HBV悄悄促进癌细胞生长和存活的线索，这些病毒会在肿瘤发育早期将自身DNA整合到肝细胞中，促成肝细胞增殖异常。这种对正常细胞DNA的破坏行为，最早可能在癌症确诊21年前就发生了。
研究者从全基因组泛癌分析计划的样本库中获取了296份肝细胞癌样本数据。通过与正常的血液样本比较，他们发现51份肿瘤样本出现了HBV的DNA，所有的病毒整合事件发生了148次。
分析结果显示，病毒DNA的整合是随机的，可以发生在任何一条染色体上。在所有的整合事件中，发生频率最高的是染色体5p的TERT基因，有11次直接发生在TERT基因上，9次发生在基因的上游。
▲HBV的基因有可能整合到任意的位置（图片来源：参考资料[2]）
过往的许多研究已经发现，TERT基因发生突变与多种癌症风险升高有关，该基因的异常会损伤细胞维持端粒的正常工作，最终造成DNA损伤。新研究再次证实，TERT基因也是HBV最主要的整合靶标。
其他被HBV整合修改的癌基因（基因编码区和附近）还包括KMT2B以及CCNE1，这两个基因则位于染色体19q。
除了直接插入基因，HBV还有可能造成更严重的大片段基因丢失，23份肿瘤的基因出现了这一状况，研究推测这种大面积基因缺失也是促成癌症发展的重要原因。
而进一步的分析发现，这种病毒整合事件基本都在肿瘤发展早期就出现了，甚至可以追溯到患者确诊肝细胞癌的很多年前。其中有一份样本更是惊人，患者在确诊癌症21年前，样本10号染色体就出现了HBV重组，并且伴随有端粒区域丢失现象。
这种端粒缺失现象在HBV重组过程中常常发生，研究指出，这会导致一些抑癌基因功能受损，比如关键的抑癌基因TP53可能因此丢失掉一条拷贝，而另一条拷贝也有可能出现突变。如此一来，失去了抑癌基因的保护，细胞癌变的风险将显著提升。
▲抑癌基因可能受损（图片来源：参考资料[2]）
总体来看，光出现端粒缺失的23份肝细胞癌样本中，就有大约244种被列为和抑癌相关的基因出现了缺失，或者成为了功能缺失基因。而根据癌症基因记录（CancerGene Census）数据库，37%的这些基因已经被发现和肝细胞癌有关。
HBV作为为数不多能与癌症确立联系的病毒，已经被确定能够在基因组上引发大片段的损伤。下一步，研究将关注这种病毒会对肺癌变组织造成哪些长久影响。
“肝细胞癌每年要夺去约70万人的生命，尽管并不是所有的病例都与HBV有关，但找到HBV与肝癌的潜在联系，有助于帮助受感染的人群进行监控，甚至提供新的治疗方向，”研究的第一作者Eva Alvarez博士表示。
参考资料：
[1] Hepatitis B virus can trigger geneticchanges in liver cells years before cancer diagnosis. Retrieved Nov 29th,2021 from https://medicalxpress.com/news/2021-11-hepatitis-virus-trigger-genetic-liver.html
[2] Eva G. Álvarez et al, Aberrantintegration of Hepatitis B virus DNA promotes major restructuring of humanhepatocellular carcinoma genome architecture, Nature Communications (2021).DOI: 10.1038/s41467-021-26805-8
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