著名的国际学术期刊《Nature》最近发布了一个研究结果，说支链氨基酸可以被肠道菌群转化为支链糖脂分子，而这个糖脂分子可以被抗原呈递细胞传递给免疫细胞 - NKT细胞，从而下调肠道的炎症反应。
详细一点儿的结论是，动物蛋白质中富含的支链氨基酸可以被肠道脆弱拟杆菌转化为支链糖脂，给有溃疡性结肠炎（病因不明的非特异性炎症性疾病，降低免疫反应，可以改善症状）的小鼠喂食支链糖脂，小鼠的结肠炎有了明显改善。
一看是大名鼎鼎的《Nature》，又是与免疫相关，很多人就开始过分解读这一研究，说应该多吃肉，对肠炎有好处。听上去好像没错，但是经不起推敲，肉类含有的支链氨基酸到达大肠的寥寥无几，转化成为支链糖脂的更少，能够起到抗炎作用的则少之又少。这学术大牛对指导大家饮食没什么鸟用呀！
那为什么《Nature》引起了广泛的学术讨论呢？
因为这个研究为未来饮食和免疫系统的研究提供了方法和方向。
为了理解这个研究的意义，二哥带大家回顾营养与免疫认知的三个层次，去理清营养与免疫的过去和未来，大家对这篇文章可能会有不一样的看法。
第一层 营养为免疫系统提供材料与能量
生病或者身体比较脆弱的时候吃点儿什么好？很多人会想到熬鸡汤、蒸鸡蛋，多吃点儿蛋白质，毕竟免疫系统的主体免疫细胞的合成需要蛋白，起免疫作用的抗体也是蛋白。饮食中的蛋白质和免疫系统的关系就像是原材料和生产线，没有原材料免疫系统就无法组装出免疫细胞和抗体。
碳水和脂肪摄入就像是给生产线通电（也参与免疫细胞合成），没有充足的热量摄入，免疫工厂就算有原材料，组装也进行不下去；和免疫系统相关的一些维生素和矿物质就像是螺丝螺母，一般不起决定性作用，但是少了，整个系统的运转效率就会变低。
在过去很长一段时间里，我们对于免疫系统的认知都停留在这一层：吃好吃饱，免疫系统运转好，身体倍儿棒。
一直到第二层认知的出现。
第二层 营养改变肠道微生物比例
益生菌和膳食纤维作为食物或者补充剂进入到我们的日常生活中是营养与免疫第二层认知的结果。营养与免疫的第二层关系需要了解免疫系统对微生物群由内而外的控制。
免疫系统对肠道微生物的控制目标是减少肠道微生物对于肠道的侵害，主要分为三个层面，最外层的外粘液，中间是内粘液层，最内侧是被上皮细胞隔离的肠道细胞固有层。
免疫系统对外黏液层的控制主要是通过肠道上皮细胞分泌的α-抗菌素，有抗菌和抗病毒的作用，实现黏液层对有害菌的隔离；但是由于肠道菌群数量太多，依然会有大量的菌群进入到内黏液层，这时起主要免疫反应的是肠道上皮细胞分泌的抗菌凝集素RegIIIγ和B细胞分泌的免疫球蛋白IgA；当一些菌闯过肠道上皮细胞的屏障，会被固有层中树突状细胞形成的巨噬细胞吞噬和清除。
根据营养和免疫第一层的关系，营养提供原料和能量，肠道免疫好好工作，不让致病菌进入身体，免疫就算完成了。
但是第二层的营养认知告诉我们，营养可以塑造肠道菌群的构成：肠道菌群有好有坏，有害菌和无害菌此消彼长，增加无害菌就等同于减少有害菌，而有害菌的减少会减轻肠道免疫系统的工作压力。
怎么做呢？要么直接出兵，要么提供后勤。
直接出兵就是益生菌：哪些菌在肠道里可以和有害菌抢地盘，我就多吃，让他们到达大肠，直接改变菌群构成。
提供后勤就是膳食纤维，无害菌是要吃东西的，我多喂它喜欢吃的膳食纤维，无害菌生长速度快，也就抢了有害菌的地盘。
所以第二层营养与免疫的关系，由整体聚焦到了肠道；可以从正面战场（肠道免疫）增强免疫系统能力和敌后战场（菌落构成）减少免疫系统压力来认识营养与免疫之间的关系。
大家可能有个疑问？如果是害怕肠道致病菌对健康的威胁，那我们把肠道菌群都消灭掉，不就一了百了了吗？还真不行！
对于无菌小鼠的研究发现，菌群对于肠道相关淋巴组织的发育至关重要。在肠道菌群的缺失状态下，肠道黏膜处的派尔结和肠系膜淋巴结减少缩小，黏膜处的IgA等抗体的产生减少，孤立淋巴滤泡的发育和成熟都会受损。没有肠道菌群的小鼠免疫功能会受损，免疫发育也会异常。
肠道微生物与免疫系统的关系是互利共生，而非你死我亡。
第三层 “营养”精准作用于免疫系统
营养与免疫的第三层关系，还是要经过肠道微生物群，所以我们继续聊一下微生物对于免疫系统由外而内的塑造。
这张图阐述了肠道微生物对免疫系统塑造的三种方式：
方式一 肠道微生物群对淋巴结构发育和肠道上皮功能的影响
淋巴发育的研究模型依然是无菌小鼠，小鼠小肠分离的淋巴滤泡不会发育，也缺乏分泌IgA 抗体的能力。肠道上皮的一个重要功能是自我修复，但是这个过程是由抗菌凝集素RegIIIγ诱导激活的，没有肠道微生物，就无法启动这一修复功能。
方式二 肠道微生物对肠道T细胞亚群的塑造
T细胞是淋巴细胞的一个分型，主要负责免疫反应中的细胞免疫功能，有非常多的亚群，分别有不同的功能。举一个例子，中间红色链球状的是累积分段丝状菌，它不需要进入到肠道细胞内，只是依靠与上皮细胞的相互作用就可能导致位于肠道上皮细胞内的T细胞的一个亚群Th17细胞的变化，从而引起不同亚群比例失衡，导致炎症反应。
方式三 肠道微生物对全身免疫的影响
免疫系统是一个整体，局部的免疫变化也会对全身带来影响，大家感兴趣的话可以搜索图片右侧的一些关键词进行了解。我还是一个例子进行说明，有一种自身免疫性关节炎叫做Th17细胞依赖性关节炎，当肠道菌群发生变化时，肠道Th17分泌的减少会缓解关节炎的症状。
看到这里大家应该对免疫系统与肠道菌群你中有我，我中有你的共生有了进一步的了解。
如果说第二层的营养认知中益生菌和膳食纤维的补充对于肠道的改变是从有害菌和无害菌两个大类中进行调节，那第三层的研究已经细分到一个菌群与一个免疫路径的关系。
第三层的认知也催生了新的营养命题：吃什么可以定向优化免疫系统的功能？
如果说第一层关系是战略防守，第二层关系是战略反攻，第三层关系就是局部精准打击。
开头说的这个研究一方面缩小了食物类别，聚焦到了支链氨基酸和肠道菌群的关系，得出了脆弱拟杆菌代谢支链氨基酸产生支链糖脂的结论，明晰了从具体营养素到肠道代谢产物的路径；另一方面，通过对肠道菌群代谢产物支链糖脂的研究，确定了糖脂可以通过抗原呈递细胞传递给免疫细胞 - NKT细胞，从而下调免疫反应，阐明了肠道菌代谢产物到免疫功能的作用路径。
科学家们终于从肠道菌群的汪洋大海中搞清楚了具体营养素 - 肠道菌群 - 免疫功能的精准打击的机制，是营养和免疫关系的一次革命性的认知提升，也为未来营养科学的实践研究提供了方法和方向。
三个营养认知层次的递进，与社会发展也暗暗契合，第一层对应了人类从“吃不饱”到“吃得饱”的社会变迁，第二层是经济发展后从“吃得饱”到“吃得好”的营养诉求，而第三层则是资源优化后从“吃的好”到“吃的准”的升级跃迁。
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参考文献：
1.Oh, S.F., Praveena, T., Song, H. et al. Host immunomodulatory lipids created by symbionts from dietary amino acids. Nature (2021).
doi.org/10.1038/s41586-021-04083-0
2.Hooper, Lora V et al. “Interactions between the microbiota and the immune system.” Science (New York, N.Y.) vol. 336,6086 (2012): 1268-73. doi:10.1126/science.1223490
3.Lee, Yun Kyung et al. “Proinflammatory T-cell responses to gut microbiota promote experimental autoimmune encephalomyelitis.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol. 108 Suppl 1,Suppl 1 (2011): 4615-22. doi:10.1073/pnas.1000082107
4.BouskraD, BrézillonC, BérardM, et al. Lymphoid tissue genesis induced by commensals through NOD1 regulates intestinal homeostasis[J]. Nature, 2008, 456(7221): 507-510.
doi: 10.1038/nature07450.
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