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复旦大学等团队发现高支链氨基酸饮食促进胰腺导管腺癌的进展

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iNature前沿 2021-11-30 19:37

BCAT2 介导的支链氨基酸 (BCAA) 分解代谢对 PDAC 的发育至关重要,尤其是在早期阶段。然而,高 BCAA 饮食(鸡脯肉,牛肉,花生等支链氨基酸含量较高)是否促进体内 PDAC 发展以及 BCAT2 上调的潜在机制仍未确定。

2021年11月26日,复旦大学雷群英,Qu Jia及浙江省肿瘤医院苏丹共同通讯在National Science Review 在线发表题为“Diet high in branched-chain amino acid promotes PDAC development by USP1-mediated BCAT2 stabilization ”的研究论文,该研究发现高支链氨基酸饮食促进了发现高支链氨基酸饮食促进了LSL-KrasG12D/+; Pdx1-Cre (KC)小鼠 PanIN 进展。此外,该研究使用去泛素化酶 (DUB) 文库进行筛选,并确定 USP1 在 K229 位点对 BCAT2 进行去泛素化。此外,BCAA 在体外和体内都通过 GCN2-eIF2α 途径在翻译水平上增加 USP1 蛋白。

更重要的是,USP1 抑制作用减弱了 PDAC 细胞中的细胞增殖和克隆形成,并减弱了原位移植小鼠模型中胰腺肿瘤的生长。一致地,在KC,LSL-KrasG12D/+; p53flox/+; Pdx1-Cre (KPC)小鼠和临床样本中发现 USP1 和 BCAT2 之间存在正相关。因此,靶向 USP1-BCAT2-BCAA 代谢轴的治疗可以被视为治疗 PDAC 的合理策略,而精确的 BCAA 饮食干预具有潜在的临床转化意义。

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癌细胞获得重新连接代谢途径的能力,产生能量和必不可少的生物质,以在各种胁迫刺激下维持癌细胞不受控制的增殖。在癌细胞中糖酵解增强后,大量营养素/代谢物(包括氨基酸、脂质、醋酸盐以及其他物质)对癌症发展的重要贡献已被证明。氨基酸的分解已被认为是碳和氮源,它们对癌细胞中的能量补充、氧化还原保护和细胞成分合成至关重要。在 PDAC 中,Ala、Pro、Gln、Asp、Ser 和 BCAA 的代谢已被重编程而导致恶性进展。因此,PDAC的有效治疗将受益于对氨基酸不规则代谢的药物和/或饮食干预。

支链氨基酸(异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸)向支链 α-酮酸 (BCKA) 的转化由支链氨基酸-氨基转移酶 (BCAT) 催化。哺乳动物细胞中 BCAT 的两种主要亚型 BCAT1 或 2 分别存在于细胞质或线粒体中,指导氨基转移。BCAA 代谢重塑的参与与代谢紊乱有关,包括不同的癌症类型。例如,血浆 BCAA 的上调已被认为是 PDAC 发生的预测因子。

食物支链氨基酸含量表

在富含基质的胰腺癌中,癌症相关成纤维细胞 (CAF) 中 BCAT1 蛋白水平升高导致分泌的 BCKA 增加,从而通过维持下游代谢物库促进 PDAC 细胞的生长。同时,PDAC 细胞中过表达的 BCAT2 增强了体外和体内的细胞增殖和存活。另一方面,体内营养素/代谢物的主要来源是从饮食。用于治疗癌症的饮食干预正在兴起。目前尚不清楚高 BCAA 含量的饮食是否会促进体内 PDAC 的进展。

文章模式图(图源自National Science Review )

KRAS 突变破坏了 BCAT2 泛素化,导致其在 PDAC 细胞中的稳定性。但 BCAT2 的去泛素化酶尚未被鉴定。值得注意的是,K229 是 BCAT2 的一个活性位点,它与其辅因子磷酸吡哆醛 (PLP) 结合。泛素特异性肽酶 1 (USP1) 是一种去泛素酶亚型,显示出多种细胞功能。USP1 通过减少磷酸化检查点激酶 1 (CHK1) 的降解并维持其活性来调节细胞周期。

USP1 去除 NOD 样受体蛋白 3 (NLRP3) 的多泛素化可提高细胞 NLRP3 水平,这是炎性体组装和激活必需的。此外,USP1 在多种癌症中上调,如骨肉瘤、乳腺癌、肝癌、结直肠癌。总体而言,USP1 可能是一种很有前景的癌症治疗靶点。然而,很少有研究检查 USP1 在 PDAC 中的机制和功能。在真核细胞中,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 和GCN2是两条保守的信号通路,可感知和响应氨基酸的波动,尤其是 BCAA。活化的 GCN2 磷酸化真核翻译起始因子 2 亚基 α (eIF2α) 以阻断一般蛋白质合成并随后激活活化转录因子 4 (ATF4)。ATF4 驱动参与自噬、氨基酸生物合成和转运的基因转录以适应氨基酸限制。

在这里,该研究发现 BCAA 信号在体外和体内通过 GCN2-eIF2α 途径在翻译水平上增强 USP1 蛋白水平。该研究工作表明,高 BCAA 含量的饮食会增加 USP1 蛋白水平,随后稳定 BCAT2 以提高 BCAA 的利用率,从而导致 PDAC 进展。

参考消息:

https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwab212/6442256?searchresult=1

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