▎药明康德内容团队报道
中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，青岛普美圣医药科技有限公司（以下简称“普美圣医药”）已申报了注射用PMS-001的临床试验申请，并于11月29日获得承办受理。公开资料显示，PMS-001是一种在研多肽药物，拟开发治疗脑卒中、药物成瘾、重度抑郁、阿尔茨海默病等疾病。
截图来源：CDE官网
普美圣医药成立于2016年9月，致力于“first-in-class”新药的研究和开发，尤其专注于开发及商业化用于治疗药物/毒品成瘾、阿尔茨海默病、脑卒中、重度抑郁症、精神分裂症、心肌梗塞等重大疾病的创新药物。PMS-001是该公司开发的一种GluA2亚型AMPA受体细胞内转运和膜表达调节剂，也是该公司的领先在研候选药物。
根据普美圣医药官网，正常情况下，突触后膜AMPA受体的内吞和上膜是平衡的，保证突触后膜上有稳定数量的受体，从而维持神经信号的正常传递。在一些病理情况下，由于兴奋性谷氨酸受体的过度激活，导致AMPA受体内吞的数量持续大于上膜的数量，造成突触后膜AMPA受体的减少，从而引发突触传递的长时程抑制（long-term depression，LTD），最终导致神经元死亡。目前研究已经证实，包括药物成瘾、阿尔茨海默病、脑卒中、重度抑郁等很多神经系统疾病的发生都与上述过程密切相关。
进一步研究发现，突触后膜AMPA受体的内吞和上膜过程与AMPA受体GluA2亚型细胞内C末端一段含有多个酪氨酸的特定氨基酸序列有关（A867-G877）。该氨基酸序列通过与Brag2突触蛋白相互作用进一步激活鸟苷三磷酸酶Arf6，Arf6不仅发挥肌动蛋白的膜重塑功能，同时直接作用于网格蛋白介导的突触囊泡的形成，进而导致突触后膜AMPA受体的内吞。整个调节过程中，AMPA受体C末端与Brag2突触蛋白相互结合发挥了至关重要的作用，通过干扰两者的相互作用，将极大的降低突触后膜受体的过度内吞，进而减少LTD的形成。
正是基于上述机理，普美圣医药设计了一段模拟肽PMS-001，并加上一段Tat序列使其能够通过血脑屏障。PMS-001可以竞争性的结合Brag2突触蛋白，从而抑制Arf6的激活，进而减少突触囊泡导致的AMPA受体的过度内吞，从而治疗相关的神经系统疾病。
普美圣医药官网资料显示，该公司已完成PMS-001针对脑卒中和药物成瘾适应症的临床前研究，进入到IND申报阶段。此外，该公司还正在开展PMS-001针对重度抑郁症和阿尔茨海默病的临床前研究。
参考资料：
[1]中国药物临床试验登记与信息公示平台. Retrieved Nov 29，2021, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d
[2]PMS-001（适应症为脑卒中、药物成瘾、重度抑郁、阿尔茨海默症）. From http://www.primedicine.com/product/detail?pid=2463
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