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谷氨酸羧肽酶 II（GCPII，由FOLH1基因编码）是一种跨膜锌金属肽酶，可分解代谢 NAAG（N-乙酰天冬氨酰谷氨酸），即mGluR3（3 型谷氨酸代谢型受体）的内源性配体，其表达增加与人类认知功能受损有关。mGluR3 ( GRM3 ) 的遗传改变也是精神分裂症的风险因素。因此，了解 GCPII-NAAG-mGluR3 信号在前额叶皮层（ PFC） 功能中的作用具有直接的临床意义。炎症导致 GCPII 表达增加，所以GCPII抑制对一系列与炎症和免疫失调病因相关的认知障碍具有治疗潜力。
衰老与炎症增加有关，并且已知老年大鼠的补体 C1q 表达增加、内侧 PFC (PL mPFC) 中的 cAMP-PKA 信号失调与工作记忆能力受损有关。然而，目前尚不清楚衰老大鼠 mPFC 中 GCPII 的表达是否增加，以及GCPII是否对PFC认知功能产生不利影响。来自耶鲁大学医学院神经科学系的研究团队检查了衰老大鼠mPFC中GCPII和mGluR3的表达，并测试了用 2-（3-巯基丙基）戊二酸 (2-MPPA) 抑制 GCPII ，是否会改善大鼠工作记忆功能。
研究结果
1、GCPII和mGluR3在年轻和老年大鼠mPFC中的表达 通过免疫组织化学检查 GCPII 免疫反应性在年轻成年和老年大鼠的 mPFC PL 层 II/III 中的定位。GCPII在年轻和老年大脑中含量丰富，在多种细胞类型中均有表达，密集标记的细胞具有与反应性星形胶质细胞一致的形态学表型。鉴于已知 GCPII mRNA表达仅限于星形胶质细胞，GCPII 蛋白在神经元上的显着标记是一个新的重要发现。 GCPII 在整个树突顶端以及神经元胞体中表达，但不包括细胞核（图 1A）。为了识别共享 GCPII 表达的非神经元细胞类型，对星形细胞标记物 GFAP 或小胶质细胞标记物 Iba1 进行了免疫荧光共染色。结果发现Iba1 和 GFAP 与 GCPII 存在微妙的定位，表明 GCPII 蛋白被这两种神经胶质细胞类型表达。（图 1B、C )。研究结果说明，GCPII 蛋白可以由一种细胞类型（例如星形胶质细胞）合成和释放，并被其他细胞类型（例如神经元）吸收。
图1 在大鼠 PFC 的 II/III 层中 GCPII 的神经元、星形细胞和小胶质细胞表达
蛋白质检测年轻与老年大鼠额叶皮层中 GCPII 表达，结果显示随着年龄的增长而显着增加（图 2）。这些生化结果与老年大鼠 mPFC 中更密集的免疫组织化学标记一致。 额叶阻滞的蛋白质印迹分析仅显示 mGluR3 表达水平随年龄降低的趋势（图 3）。这可能由于是在整个额叶组织块中捕获mGluR3水平的测定，而先前的结果显示mGluR3仅在PL mPFC 中的选择性表达，与年龄的相关性降低。
图2 年轻与老年大鼠额叶皮层的 GCPII 水平
图3 年轻与老年大鼠额叶皮层的 mGluR3 水平
2、GCPII抑制对延迟交替性能的影响
对大鼠进行GCPII抑制剂 2-MPPA 口服全身给药，进行T迷宫测试，以测试GCPII 抑制对延迟交替表现的影响。与载体对照相比，2-MPPA给药在年轻成年大鼠（图 4A）和老年大鼠（图 4B）中产生了与剂量相关的工作记忆性能显着改善。在年轻成年大鼠中，2-MPPA 剂量有显着影响具有线性剂量反应。事后测试显示 1.0 mg/kg 和 10.0 mg/kg 剂量有显改善，20 mg/kg 剂量有改善趋势。对老年大鼠全身给药 2-MPPA 也改善了延迟交替性能，重要的是，任何剂量的 2-MPPA 在或老年大鼠中都没有明显的副作用。与注射载体对照相比，将 2-MPPA（0.1 μg/0.5 μl/侧）直接注射到大鼠 PL mPFC 中可显着改善延迟交替性能（图 4C )。
图4 GCPII 抑制剂 2-MPPA 的给药提高了空间工作记忆功能
综上，作者发现，GCPII蛋白在星形胶质细胞和小胶质细胞上表达，但也在神经元上显着表达，并且随着年龄的增长水平而升高。GCPII抑制剂 2-MPPA的全身给药改善了年轻和老年大鼠的工作记忆功能，并且在局部注入内侧PFC 后也提高了功能。
目前发现全身给药GCPII 抑制剂并没有副作用，这鼓励进一步开发这种治疗人类认知障碍的机制的疗法。先前已证明向啮齿动物施用GCPII 抑制剂可提高依赖海马的学习和记忆功能，包括阿尔兹海默症、多发性侧索硬化症等模型。因此，这些药物可能具有广泛的适用性，用于治疗学习和工作记忆损伤，并且可能特别适用于与神经炎症和衰老相关认知障碍疾病的治疗，这为其治疗提供重要的新方向。
参考文献
Dibyadeep Datta， Shannon N. Leslie， Elizabeth Woo, Nishita Amancharla, Ayah Elmansy, Miguel Lepe, Adam P. Mecca, Barbara S. Slusher, Angus C. Nairn and Amy F. T. Arnsten，Glutamate Carboxypeptidase II in Aging Rat Prefrontal Cortex Impairs Working Memory Performance，Front. Aging Neurosci., 15 November 2021.
编译作者: 原代美少女 (Brainnews创作团队)
校审: Simon (Brainnews编辑部)