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该病例是IV期肺腺癌并纵膈淋巴结及脑转移患者。其于2015年明确诊断肺腺癌脑转移，口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物5年后疾病进展，且脑转移病灶导致脑水肿，颅内压增高相关症状明显。在应用抗血管生成药物贝伐珠单抗联合化疗后，脑转移病灶相关症状消失，颅内肿瘤明显缩小，控瘤效果显著。
病例回顾
▌基本情况：
患者52岁，因“肺腺癌并纵膈淋巴结及脑转移”入院治疗。肺腺癌并远处转移诊断6年余，否认其他基础疾病 ，无吸烟饮酒史，无家族肿瘤病史。
▌诊疗经过：
2015年患者因“头痛不适”入院，影像学检查提示：肺及颅内占位性病变。
肺部占位穿刺活检，病理诊断：肺腺癌。基因检测：EGFR21号外显子突变，颅内占位考虑肺腺癌脑转移。
随即给予口服厄洛替尼（150mg/日）治疗，1月后头痛症状消失，影像学复查提示肺部肿瘤病灶及颅内转移瘤均缩小，疗效评估：部分缓解（PR）。
2016年9月患者再次出现“头痛”症状，入院复查头部MRI提示：颅内转移瘤病灶较之前增大。肺部CT检查提示：原发肿瘤稳定。因患者仅脑转移孤立病灶发生进展，给予立体定向放射治疗，并继续口服厄洛替尼，患者症状再次缓解。
2021年8月8日，患者再次因“头晕、头痛不适”入院，影像学复查提示，肺部及颅内肿瘤病灶均较之前进展，基因检测EFGR-T790M阴性，疗效评估：病变进展（PD）。患者于2021年8月10日开始行培美曲塞+顺铂联合贝伐珠单抗全身治疗。
图1 2021年8月8日患者复查肺部CT及头部MRI情况
2021年9月1日，第1周期联合治疗结束后，患者“头痛、头晕”等不适症状消失。
2021年9月22日，第2周期联合治疗后20天入院，肺部CT复查提示：右肺下叶病灶较之前均明显缩小，上纵隔及隆突下淋巴结肿大，考虑淋巴结肿瘤转移。头部MRI复查提示：脑内转移灶由开始治疗前的5.6cm*5.1cm缩小至5.3cm*3.6cm，病灶周围水肿较之前明显缓解，疗效评估：PR。同时，患者接受化疗联合贝伐珠单抗治疗期间仅出现II级胃肠道反应，给予对症治疗后明显改善。无咯血、便血、蛋白尿、高血压等治疗相关不良反应，患者治疗耐受性良好。
图2 2021年9月22日患者复查肺部CT及头部MRI情况
病例总结与思考
肺癌，已经成为严重威胁人类健康的恶性肿瘤。而在罹患肺癌患者中，约20%-65%在疾病进展过程中会发生脑转移，肺癌成为脑转移性肿瘤中最常见的类型。同时，发生脑转移的肺癌患者往往预后更差，平均生存时间仅为1-2个月，治疗也更为棘手[1]。
该患者2015年首次穿刺病理提示肺腺癌，基因检测：EGFR 21号外显子突变。给予患者一代EFGR-TKI药物厄洛替尼单药口服治疗，肺部原发肿瘤病灶及脑转移灶均较前缩小，肿瘤控制情况良好。2016年9月患者因颅内转移病灶进展，产生颅内压增高相关症状入院。对于诊断肺腺癌且合并脑转移的患者，其治疗应当在全身治疗的基础上进行针对脑转移灶的治疗。因此时患者肺部病灶控制稳定，颅内寡病灶进展，在口服厄洛替尼全身治疗的基础上，给予立体定向放射治疗，患者颅内病灶亦获得较好控制。
而当患者2021年8月8日再次入院时，肺部及脑内转移病灶均进展，提示患者一代TKI药物一线治疗失败。同时，再次行肿瘤基因检测提示T790M阴性。研究表明，EGFR-TKI耐药后再活检显示T790M突变约占50% 左右，若耐药后不存在 T790M 突变，化疗目前仍为经典的治疗选择，但《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》[2]不建议继续使用EGFR-TKI药物。指南推荐首选使用含铂双药化疗+贝伐珠单抗治疗。因而给予患者培美曲塞+顺铂联合贝伐珠单抗全身治疗。直至2021年9月22日患者第二周期联合治疗结束后20天，复查胸部CT提示肿瘤较前明显缩小。头部MRI检查提示：脑内转移灶较前明显缩小同时瘤周水肿明显缓解，疗效评估达PR。且治疗期间未出现严重不良反应，患者耐受性良好。
贝伐珠单抗联合化疗方案，在晚期肺癌患者治疗中的良好疗效和安全性，在该例患者的治疗中再次得到印证。作为一种大分子抗血管生成药物，贝伐珠单抗能够选择性地与血管内皮生长因子（VEGF）结合并阻断其生物活性，抑制VEGF与受体相结合，通过使VEGF失去生物活性减少肿瘤的血管形成，从而抑制了肿瘤的生长。与此同时，其促进肿瘤血管正常化还可以有效调节免疫微环境，真正起到“事半功倍”的作用。
2020年发表的一项贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌脑转移患者的荟萃分析[3]结果显示，与未使用贝伐珠单抗进行常规治疗的对照组相比，贝伐珠单抗治疗组的疗效更好，经贝伐珠单抗治疗的患者颅内病灶的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均优于颅外病灶，且不增加脑转移患者的出血风险。此外多项研究表明，贝伐珠单抗可以在一定程度上减轻脑水肿[4]。晚期肺癌脑转移患者的治疗，长久以来都是肺癌治疗中亟待解决的难题。相信随着贝伐珠单抗联合化疗方案的临床应用及更多相关研究的开展，会为更多肺癌脑转移患者带来生存获益。
参考文献：
[1]中国医师协会肿瘤医师分会.中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会.《肺癌脑转移中国治疗指南(2021 年版)》中华肿瘤杂志 2021年3月第43卷第3期 Chin J Oncol，March 2021，Vol.43，No.3
[2]中国临床肿瘤学会指南工作委员会 《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》
[3]Liang P，Wang YD，Wei ZM，et al. Bevacizumab for non⁃small cell lung cancer patients with brain metastasis: a meta⁃analysis [J]. Open Med (Wars)，2020，15(1):589⁃597. DOI:10. 1515 / med⁃2020⁃0192.
[4]中国医师协会肿瘤医师分会.中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会.《肺癌脑转移中国治疗指南(2021 年版)》中华肿瘤杂志 2021年3月第43卷第3期 Chin J Oncol，March 2021，Vol.43，No.3
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