利用PARP抑制与癌细胞可逆衰老之间相互关联的合成致死相互作用

AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：利用PARP抑制与癌细胞可逆衰老之间相互关联的合成致死相互作用。

衰老是一种由稳定增殖停滞定义的肿瘤抑制机制。本研究证明了聚（ADP-核糖）聚合酶 1 抑制剂 (PARPi) 和 DNA 修复之间已知的合成致死相互作用触发了 p53 独立的卵巢癌细胞衰老，该衰老由衰老相关的表型标志定义，包括 DNA-SCARS、炎症分泌组、 Bcl-XL 介导的细胞凋亡抗性，以及通过 Chk2 和 p21 (CDKN1A) 的增殖限制。衰老是不可逆的概念仍然存在争议，本研究表明 PARPi 衰老细胞在停药后重新开始增殖，这可能解释了临床上持续 PARPi 治疗的必要性。重要的是，PARPi诱导的衰老使卵巢和乳腺癌细胞对使用 senolytic 药物靶向衰老状态的第二阶段合成致死方法暂时敏感。 PARPi 和 senolytic 的组合在卵巢癌和乳腺癌的临床前模型中是有效的，这表明将这些合成致死率结合起来为其临床使用提供了一种合理的方法，并且可能一起更有效地限制耐药性。

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Niraparib (Abmole, M2215，纯度 99.6%) ， 一种口服有效的选择性 PARP-1 和 PARP-2 抑制剂，目前处于癌症治疗的 I 期临床试验阶段。

与 Olaparib处理的细胞类似，、Niraparib 和 Talazoparib 具有更高的 Bcl-XL 和 IL-8，并且当与 senolytic ABT-263 结合时可以协同杀死。 这些结果证实 HGSOC-TIS 细胞对 Bcl-XL 抑制特别敏感。

鸣谢：Hubert Fleury, et al.Nat Commun. 2019 Jun 11;10(1):2556.