据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过肺癌的220万例，成为全球第一大癌。HR+/HER2-是最常见的乳腺癌亚型，约占65%～75%。相关临床研究数据表明，CDK4/6 抑制剂可显著提升HR+/HER2-乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和生活质量。CDK4/6，即细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，是细胞分裂周期的关键调节因素，通过与cyclin D形成复合物，磷酸化Rb，释放E2F，从而触发细胞周期从DNA合成前期(G1期)进入到 DNA 复制期(S1期)。在ER+乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，是ER信号的关键下游靶标。一旦阻断了CDK4/6激酶的活性，恢复细胞周期控制，就能阻断癌细胞增殖，抑制乳腺癌细胞的生长，推动乳腺癌治疗。细胞分裂是严格控制的细胞过程，其依赖多个检查点防止不受限制的增殖。失去此细胞周期调控是癌症的标志，因此该等途径是合理治疗设计的主要目标。
众所周知乳腺癌肿瘤中激素受体(HR)及人表皮生长因子受体2(HER2)的状态界定四种最常见的乳腺癌类型。HR及HER2可在肿瘤中存在或为阳性(HR+、HER2+)或不存在或阴性(HR-、HER2-)。HR+╱HER2-是四种类型中最常见的类型。HR+╱HER2-乳腺癌占中国所有乳腺癌患者的62.0%，是HER2+乳腺癌患者人数(22.4%)的2.8倍，其中11.2%为HR+，11.2%为HR-。TNBC患者人数占中国全部乳腺癌患者人数的余下15.6%。其治疗方法的不断革新很大程度改善了患者的总体生存和预后。2018年，美国临床实践中接受CDK4/6抑制剂＋内分泌一线治疗的患者比例已达到48.7%。
目前全球已经批准四款CDK4/6抑制剂，据药融云全球数据库显示，其中包含辉瑞的哌柏西利、诺华的瑞波西利、礼来的阿贝西利和G1 Therapeutics的trilaciclib。其中前三款药物获批较早，适应症均为HR+/HER2-乳腺癌，而Cosela于今年2月才被FDA批准用于降低广泛期小细胞肺癌患者在接受某些类型化疗时出现的骨髓抑制频率。不过，国内仅哌柏西利和阿贝西利两款CDK4/6抑制剂获批。以下将对四款CDK4/6抑制剂进行罗列与简要分析：
1、哌柏西利
Palbociclib是全球首个上市的细胞周期素依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂，曾2次被FDA授予快速审评通道，以及1次突破性疗法认定。帕博西尼作为一种口服、靶向性 CDK4/6 抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6) ，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。细胞周期失控是癌症的一个标志性特征，CDK4/6 在许多癌症中均过度活。
从药融云全球数据库可以看到，其于2015年2月3日获得FDA上市批准，并于2018年获得中国国家药品监督管理局批准。用于既往未接受过系统治疗以控制晚期病情的绝经后女性雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。后于2016年2月19日，被FDA批准扩大适应症，联合氟维司群用于接受内分泌治疗后病情进展的激素受体阳性(HR+)、HER2-晚期或转移性乳腺癌的二线治疗。
2、瑞波西利
Ribociclib是一个高度选择性的CDK4/CDK6抑制剂。获得FDA授予该药物用于HR阳性、HER2阴性的乳腺癌一线治疗的优先评审地位，从药融云全球数据库可以看到该药物是继辉瑞的Ibrance（palbociclib）后又一个CDK4/6抑制剂产品。与芳香酶抑制剂联合作为初始内分泌类治疗方案，用于绝经后激素受体阳性、人类表皮生长因子受体-2阴性(HR+/HER2-)的晚期或转移性乳腺癌女性患者。诺华也于2016年10月报告了Ribociclib在MONALEESA-2试验中的关键数据，药物与来曲唑联用，整体缓解率（ORR）为41%，而单用来曲唑的ORR是28%。市场方面来看，Ribociclib在2017年达到1.331亿美元的销售额，2018年为4.288亿美元，2019年为6.972亿美元，2020年突破10亿美元，达到10.167亿美元，2021年更有希望达到12.777亿美元销售额。
3、阿贝西利
Abemaciclib是全球第3款上市的CDK4/6抑制剂，于2017年9月在美国获批，主要用于ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌，自上市后销售额逐年攀升，2019年达到5.8亿美元，2020年达到9.13亿美元，增长57%，成为礼来业绩增长的主要驱动药物之一，并且，基于阿贝西利的增长势头，各家CDK4/6抑制剂的市场份额也将重新划分。而在国内，阿贝西利于2019年11月报产，2020年12月获NMPA批准上市。
4、trilaciclib
Trilaciclib作为首个短效的小分子CDK4/6抑制剂，于2020.2月获FDA批准，用于预防扩散期小细胞肺癌成人患者因铂类/依托泊苷方案或拓扑替康方案化学治疗导致的骨髓抑制，同时也是全球唯一一款可降低化疗诱导的骨髓抑制发生率的骨髓保护疗法。G1 Therapeutics将其适应证从乳腺癌转移到了骨髓保护，避开了与已上市的三款CDK4/6抑制剂的竞争。同时，2020年8月，G1 Therapeutics与国内先声药业签署一项金额高达1.7亿美元的独家许可协议，授权先声药业在大中华地区进行Trilaciclib所有适应证的开发和商业化权益。此外，2020年6月，G1 Therapeutics还与嘉和生物达成了4600万美元的独家许可协议，授权后者在亚太地区(日本除外)进行其另一款CDK4/6抑制剂Lerociclib的开发和商业化，而Lerociclib的主打适应证正是乳腺癌和肺癌。
可以从以上各大药企的产品管线看出，CDK 4/6作为明星靶点，不少企业都在布局开发，截至2020年，全球在研进入临床的CDK4/6抑制剂共有21款，其中有11款属于中国1类新药，恒瑞进度最快，已经开展临床Ⅲ期试验，另有10款研发进度所差无几，均处于临床Ⅰ期研发阶段。
特别在国内来看，对于CDK4/6抑制剂的开发，最受关注的还是为恒瑞开发的SHR6390，现已进入到NDA阶段，并纳入CDE突破性治疗药物程序，适应症为“联合氟维司群用于经内分泌治疗后进展的HR阳性/HER2阴性的复发或转移性乳腺癌”，如若顺利获批，国内患病人群受益匪浅。纵观整个CDK4/6抑制剂市场，其市场规模不断扩大，预计未来随着CDK4/6抑制剂市场渗透率的提高、获批范围及适应症的扩大，其市场规模还将继续扩大，同时也会为相关患者带来更多的治疗方式。