导语：支气管哮喘是一种由多种炎症细胞迁移入气道并激活释放各种炎性介质，以气道炎症、小气道气流阻塞、气道高反应性为特征的慢性炎症性气道疾病，临床表现包括咳嗽、胸闷、喘息和呼吸困难，其发病率和患病率正不断增加，有研究表明哮喘与遗传、性别、环境、肠道微生物群有关，未母乳喂养、肥胖、女性、吸烟、空气污染、花粉、肠道菌群失调等可能都是哮喘发病的危险因素。
一、支气管哮喘已成为一个公共卫生问题，哮喘患者的全身氧化应激增加
1、疾病概述
GINA2020更新的数据表明哮喘影响了全球约3亿人，如今该病已成为一个公共卫生问题，给各国政府的卫生系统带来高昂的医疗经济负担。哮喘的表型和病理生理机制复杂，至今尚未完全阐明。
哮喘可激活体内的缺氧反应通路，其中缺氧诱导因子是介导缺氧反应的重要缺氧诱导因子，它能促进炎症并诱导与气道重塑相关基因的活化，参与胶原蛋白合成、纤维化和成纤维细胞增殖。在急性哮喘和慢性哮喘的小鼠模型中都可以观察到缺氧反应和HIF-1α明显增加，导致炎症细胞浸润增加、纤维化增加和气道重塑增加。
在11名哮喘患者的支气管内活检组织和支气管灌洗细胞中均发现HIF-1α升高。过敏原致敏会导致低氧反应，上调HIF-1α表达，促进过敏性气道炎症和哮喘的发生。上述研究表明缺氧是促进哮喘的一个关键因素。
人体正常代谢会产生活性氧，活性氧的产生与抗氧化剂如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等之间存在相对平衡以维持正常生理功能。在氧化应激条件下，活性氧产生增加和/或抗氧化剂防御能力降低会破坏二者间的平衡，从而发生氧化损伤，加剧炎症。
研究发现与非哮喘患者相比，哮喘患者的全身氧化应激增加，急性哮喘加重又会加重氧化负荷的程度。缺氧能增加机体氧化应激水平，氧化应激对哮喘有重要促进作用。在环境或过敏原等多种刺激下，气道的氧化应激增加，抗氧化能力减弱，导致气道结构受损、代谢改变，促进哮喘的发生。
2、缺氧和哮喘
多种疾病会使机体供氧不足导致缺氧，在缺氧状态下，细胞会通过一种关键的缺氧诱导因子—HIF蛋白作用于多种靶基因调控相关通路，使机体适应缺氧微环境。HIF蛋白指HIF-1因子，它是一种异常二聚体，由HIF-1α、HIF-2α、HIF-3α和HIF-1β组成，能结合HIF-1靶基因启动子上的缺氧反应元件启动相关基因转录。
正常氧供时，脯氨酰羟化酶利用氧气羟基化HIF-1α，修饰过的HIF-1α被泛素-蛋白酶解系统识别降解，缺氧时泛素-蛋白酶解系统不能降解未被PHDs羟基化的HIF-1α，HIF-1α积聚增高，易位入核调控相关靶基因转录。
因此HIF-1α的增高提示机体内存在缺氧。哮喘患者体内普遍存在缺氧，通过动脉血气分析可以评估哮喘发作期间的低氧血症，哮喘急性发作期间动脉氧分压越低，机体缺氧程度越重。多种研究认为缺氧与哮喘息息相关，它能促进哮喘炎症和气道重塑的发生。
缺氧能通过增加HIF水平调节超过100个基因的表达，其中许多基因与哮喘的炎症和气道重塑有潜在关系。在常氧环境下，将11名对猫过敏的哮喘患者暴露于猫致敏后，这些患者的支气管灌洗液和支气管活检组织中HIF-1α水平升高。
该研究提示哮喘患者体内存在的缺氧微环境常由本身疾病导致，并非一定与外界气压和氧气含量有关。在轻度、中度以及重度哮喘患者中都可能存在局部区域的肺组织所致的缺氧。在过敏性气道炎症小鼠肺内，HIF-1α、HIF-2α表达上调，增加的HIF能继续增强支气管周围的炎症，在卵清蛋白诱导的哮喘模型小鼠中。
缺氧明显增加哮喘鼠肺内HIF-1α表达、气道炎症程度和气道重塑相关因子水平。上述多项研究证实缺氧在哮喘的发生发展中起着重要作用，它能通过增强炎症和促进气道重塑加重哮喘的病理改变，表明缺氧是加重哮喘的一条重要的发生机制，但具体机制仍需进一步探索。
二、了解活性氧促进哮喘发生的相关机制，活性氧参与慢性气道炎症发生
活性氧参与慢性气道炎症的发生。过量产生的活性氧使细胞处于氧化应激下，已有多项研究证明氧化应激在哮喘发病中的作用。持续性的氧化应激能促进炎症和哮喘的发生，包括气流阻塞、气道高反应性和气道重塑。可以用丙二醛、髓过氧化物酶水平、肺总蛋白水平、异前列烷浓度和氧化剂的总含量了解氧化应激水平。
哮喘患者血浆脂质过氧化物水平明显升高，还有数据表明哮喘的严重程度与脂质过氧化程度有关。MDA浓度升高，会出现呼吸道上皮细胞病理改变、粘液分泌过多、平滑肌收缩、支气管高反应性等。目前多项研究已明确证实氧化应激对哮喘的作用，但具体作用机制尚未明确。
有文献认为，氧化应激会导致脂质、蛋白质、DNA出现氧化损伤：蛋白质和脂质氧化的改变能导致呼吸道上皮细胞发生病理改变，包括血管通透性增加、粘液分泌过多、平滑肌收缩或气道高反应性、平滑肌细胞增生。
DNA损伤能增加细胞炎症、凋亡或坏死。氧化应激还通过激活氧化还原敏感的转录因子如活化蛋白-1和核因子-κB上调促炎性介质的表达，引起气道上皮损伤导致气道炎症，促进哮喘。
哮喘患者气道中的炎症细胞和免疫细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞）又能释放活性氧，进一步增加活性氧水平。动物实验表明活性氧也可能通过抑制肾上腺素能受体而增加迷走神经张力、减少粘液纤毛清除以促进气道高反应性。
结语：炎症很可能会促进OSE的形成，从而使哮喘中的慢性炎症持续并加剧，总之OSE衍生的炎症和哮喘病理之间的直接联系尚未明确，仍需进一步探讨。综上所述，多项研究已表明，哮喘气道中活性氧的产生和随后的氧化应激能导致炎症损伤、蛋白质和细胞膜的氧化损伤、气道重塑等，进一步加重哮喘。