导语：目前越来越多研究都已明确证实缺氧通过许多机制促进哮喘炎症和气道重塑的发生，而缺氧通过影响活性氧水平促进。因此可以补充抗氧化剂或其他药理学药物来增强内源性抗氧化防御来纠正这种氧化—抗氧化不平衡，这有可能是治疗哮喘的一种新的方式。
一、支气管哮喘发病机制复杂，氧化应激和哮喘之间的因果关系尚不明确
支气管哮喘是一种下呼吸道的慢性炎症性疾病，哮喘发病机制复杂，包括宿主因素如遗传、性别，环境因素如接触过敏原、环境污染以及吸烟。据估计，哮喘在全球所有年龄段人群中患病率为16%，全世界有超过3.39亿人患有哮喘。哮喘的高发病率严重影响人类的生活质量，也给各国带来沉重的财政负担。
目前临床上使用吸入糖皮质激素和支气管扩张剂控制哮喘病情，但仍有一部分哮喘患者的控制效果不佳，这些对皮质类固醇耐药的患者传统疗法的失败证明了寻找治疗哮喘新方法的迫切性。
有文献研究认为氧化应激是哮喘病理生理学的一个重要特征，过量活性氧使内源性抗氧化机制功能减弱导致氧化应激，诱发气流阻塞、气道高反应性和气道重塑，促进哮喘发生。但目前氧化应激和哮喘之间的因果关系尚不明确，抗氧化剂干预哮喘的尝试未得到理想效果，因此氧化应激作为治疗靶点的潜力仍存在争议。
这也是目前新的哮喘治疗手段的待研究方向之一。哮喘患者体内普遍存在缺氧，当哮喘急性发作时机体缺氧程度加重。哮喘可激活机体内HIF-1α介导的缺氧反应通路，促进炎症发生，还能诱导与气道重塑相关基因的活化从而促进哮喘的发展。
缺氧状态下机体氧化应激水平更高。哮喘患者体内血清HIF-1α、氧化应激水平明显增高，抗氧化酶防御机制失衡；HIF-1α和氧化应激对哮喘的发生发展有协同作用，二者会使哮喘患者肺功能下降，加重病情。本研究揭示了哮喘患者体内HIF-1α和氧化应激变化情况及其对肺功能的影响，为认识哮喘发病机制提供了新视角。
二、什么是缺氧与活性氧？氧化应激会使防御功能减弱，促进哮喘的发生
1、活性氧相关的氧化应激和抗氧化系统
活性氧由氧自由基组成，包括超氧化物、羟基自由基和氧的非自由基衍生物如过氧化氢。活性氧的外轨道中具有不成对电子的分子，活性氧的这些不成对的电子通过从其他分子中窃取电子来稳定自身，可能会破坏其他物质。
在正常细胞中，约95％的活性氧由线粒体中产生，而其余的则可以由NADPH氧化酶、单胺氧化酶等形成。活性氧是细胞正常的代谢产物，作为一种次级信号分子参与人体重要生命活动，维持细胞的氧化还原稳态。
线粒体是细胞消耗O2的主要部位，线粒体本身就是氧化应激的重要来源，线粒体通过呼吸链上的电子泄露和分子氧还原产生活性氧。活性氧的前体是O2-，由线粒体和NADPH氧化酶介导产生，正常情况下通过线粒体的氧气有1%～3%用于形成活性氧。
人体所有细胞的一部分能量来自于线粒体中的氧化磷酸化，线粒体呼吸链的复合体I和III将O2还原为H2O的过程中产生中间活性氧是线粒体产生活性氧的方式。人体存在多种抗氧化剂包括抗氧化酶如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和非酶系统。
它们能直接清除氧自由基和其他氧化分子，再生受损的生物分子，维持活性氧与抗氧化系统的相对平衡。活性氧的过量产生和/或抗氧化剂防御系统功能减弱导致细胞发生氧化应激，持续性的氧化应激促进炎症和哮喘发生，包括气流阻塞、气道高反应性和气道重塑。
2、缺氧与活性氧的相互作用
许多研究表明，当pO2下降时，活性氧可能保持不变或者增加，例如，已有记录发现在1.5％O2下可形成大量的活性氧。缺氧会激活多种信号机制使细胞适应缺氧微环境，而线粒体是细胞消耗O2的主要角色，氧供的减少对线粒体的影响更加严重。
缺氧促进线粒体中活性氧的产生，从线粒体电子传输链释放的活性氧又可以参与HIF-1活性的调节。缺氧状态下机体氧化应激水平更高。活性氧信号与HIF系统存在复杂的多层交互联系，HIF主要通过影响线粒体来改变活性氧水平，大量活性氧可促进HIF在缺氧时的稳定性。
缺氧最初可能通过产生线粒体活性氧促进氧化应激，增加的活性氧可上调HIF-1表达，活化的HIF-1进一步促进氧化产物的产生或抑制抗氧化作用从而引起持续高水平的氧化应激。缺氧可上调线粒体Lon蛋白酶增加活性氧的产生，还能通过调控线粒体呼吸链增加活性氧产生，产生的活性氧抑制PHD活性干扰HIF降解，从而增加HIF水平。
3、哮喘患者的抗氧化功能
肺与外界相通，含氧浓度高，同时肺还兼有表面积大和血供大的特点，极易受到氧化应激介导的损伤，因此，肺内含有许多抗氧化剂防御，以保护自己免受氧化剂诱导的组织损伤。理论上，氧化应激会使机体抗氧化防御功能减弱，促进哮喘发生发展。
抗氧化酶超氧化物歧化酶、GSH-Px是机体内重要的内源性抗氧化酶，可以减少氧化应激在哮喘患者肺内的损伤。但有文献报道哮喘患者体内抗氧化酶活性可能增加、减少或无明显变化，这些变化的出现是由于防御反应增加或被氧化剂中和，而当抗氧化酶贮备充足时可能无变化。
研究发现哮喘患者和正常人的谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶水平无差异，这可能与氧化应激程度有关，在出现严重的氧化应激使氧化负荷超过机体上调抗氧化保护能力时抗氧化酶才会下降。而既往关于哮喘患者超氧化物歧化酶的研究，也存在活性降低和活性升高的报道。
超氧化物歧化酶活性受损与气流阻塞、气道高反应性和气道重塑有关。因此还需建立更大的样本模型、对哮喘表型和病情程度分类以及相关抗哮喘药物的影响等多种实验才能得出更为清晰的认识，还可建立哮喘动物模型或细胞实验对具体机制进行更深的探讨。
结语：哮喘普遍存在缺氧，缺氧通过增加活性氧水平促进气道炎症和气道重塑是导致哮喘的一条重要通路。因此要进一步探究活性氧对基本细胞功能的影响和在不同类型哮喘中的具体作用机制，这有望为各种抗氧化剂的使用提供更具有针对性的方案，同时还要积极寻找新的更有效的抗氧化剂。