阿尔茨海默病（AD）是目前第一大神经系统退行性疾病，随着人口老龄化的加剧，已逐渐成为沉重的社会负担。随着研究的深入，人们发现AD的发病风险与APOE基因有着密不可分的关系。APOE基因有三种等位基因，ε2、ε3、和ε4，其中APOE ε2是AD最强的保护因素，而APOE ε4则是AD最强的致病因素，这种等位基因的存在直接影响了AD中病理蛋白-β淀粉样蛋白（Aβ）的沉积增加和清除减少，最终导致神经元的变性死亡[1]。
我们从小就知道，物竞天择适者生存，在进化的过程中，更有利于生存的基因会保留下来，而有害的基因则会被逐渐淘汰。那么，APOE ε4这么“坏”的基因为什么与人类长期共存呢？
这就不得不提到拮抗基因多效性（AP）衰老理论了。该理论认为进化选择的基因一般对物种的生长和繁育有利，而在生命后期往往促进衰老，这也是目前最被人们接受的衰老成因[2]。APOE ε4基因也是这样。人们发现APOE ε4对人类生育能力、抗感染能力都有益处，同时也能轻度提高人们的认知水平。
AD的重要临床表现就是认知水平的下降，这主要是由病理蛋白的沉积造成神经元死亡引起的。那么APOE ε4对认知能力到底有什么样的影响，APOE ε4对认知的提升作用和Aβ的沉积对认知的降低作用叠加最终会导致什么结果呢？
带着这种疑问，来自伦敦大学学院的研究人员进行了一项关于APOE ε4和视觉工作记忆的临床研究，并于今年10月7日发表在《自然·衰老》杂志上[3]。该研究发现AD致病基因APOE ε4的携带者具有更强的视觉工作记忆，且在出现AD早期病理改变时仍然具有这种优势。
由于之前的研究都是在APOE ε4基因携带者脑内出现明显的Aβ沉积前进行的，为了探究APOE ε4在病理条件下对于认知的影响，研究人员选择了年龄在70岁以上的老年人群作为研究对象（此时Aβ的沉积已经发生），共纳入502人，将纳入的研究人群分别根据是否携带APOE ε4，以及是否Aβ阳性分组，分别对他们进行了一个名为“什么在哪里”的视觉工作记忆测试。
“什么在哪里”测试包含两部分内容：识别和定位，首先要认出出现的是哪个图形，接下来要回忆出这个图形出现在什么位置。最终同时完成Aβ沉积检测和视觉工作记忆测试，并且没有出现临床认知功能障碍的被试者共398人，携带APOE ε4占了30%（120人）。
“什么在哪里”测试示意图
在识别能力的结果中，Aβ阳性组的识别错误率较Aβ阴性组高了19%，而APOE ε4的携带者的犯错误概率较非携带者低14%。进一步统计发现这两个结果是相互独立的，携带APOE ε4即使在存在Aβ沉积的情况下也能降低错误率。
在定位能力的结果中，APOE ε4携带者具有更好的空间记忆能力，在对位置进行回忆时更接近原有目标。而Aβ阳性组与Aβ阴性组相比在空间记忆能力上没有显著区别。即使是在Aβ沉积的情况下，APOE ε4基因依然能够显著提高空间记忆能力，甚至比没有Aβ沉积时更加显著。
研究者认为这是由于Aβ沉积和APOE ε4对认知起到相反作用引起的。不过这也说明了相比于Aβ沉积导致的神经毒性作用，APOE ε4基因改善认知的作用更加强大。
图a：被试在识别图形中的错误率，Aβ阳性组显著高于Aβ阴性组，APOE ε4携带者在两组中都有更好的表现。图b：被试在定位测试中的错误率，Aβ阳性的非携带者错误率明显增高，而Aβ阳性的携带者错误率显著降低。
图示定位错误率和Aβ沉积的线性回归结果。可以看到APOE ε4携带使斜率显著下降。
另外，在长间隔回忆和短间隔回忆两种不同的工作模式中，被试者在长间隔回忆中表现更差，但APOE ε4的携带对两个过程均具有显著的改善作用。
看到这样的研究结果，我也一样感到了疑惑。AD造成的认知障碍以空间定位能力的下降为重要特征，但AD的致病基因APOE ε4却能提升视觉工作记忆的能力，并且这种作用一直持续到老年。
但这一结果看似颠覆，细细分析，却又充满逻辑。研究者们在对这批实验对象进行其他测试时发现，APOE ε4携带者在需要注意力和工作记忆的测试中上也有明显的优越性，但在学习能力相关的测试中没有优势。这可能与视觉定位能力本身并不相关，而是和APOE ε4在执行任务的过程中额叶和顶叶的激活有关。
额叶和顶叶在我们执行任务的过程中起到安排和协调的作用，随着年龄的增高和病理蛋白的逐渐累积，APOE ε4携带者额叶神经元的代偿性活动增加，而定位能力对此格外敏感。这也解释了为什么AD患者的神经元退变通常不会累及额叶。
APOE ε4是通过什么机制来影响认知的？对AD的其他病理如Tau蛋白的传播有什么影响？还有很多的疑问等着解答。除此之外，这篇文章也在研究思路上给了我们启发。近年来越来越多的研究者把目光关注在已知蛋白的未知功能上，将我们过去认识中相互独立的生理过程有机的结合为一个整体，更加拓宽了我们的研究视野。
生命的过程是一个互相协调平衡的过程，没有绝对的好也没有绝对的坏，其复杂程度远远超过我们的现有的了解。但也正是这些未知，吸引着我们步步深入，不断探索。今天这个研究让我想起了以前看电影Still Alice，就在想为什么一个又聪明能力又强，每天都在从事脑力工作的教授会早早地患上阿尔茨海默病，现在看来也许就和致病基因使我们年轻时执行能力增强有关呢。
参考资料：
【1】 Serrano-Pozo A, Das S, Hyman BT. APOE and Alzheimer's disease: advances in genetics, pathophysiology, and therapeutic approaches [published correction appears in Lancet Neurol. 2021 Feb;20(2):e2]. Lancet Neurol. 2021;20(1):68-80. doi:10.1016/S1474-4422(20)30412-9
【2】 Mitteldorf J. What Is Antagonistic Pleiotropy?. Biochemistry (Mosc). 2019;84(12):1458-1468. doi:10.1134/S0006297919120058
【3】 Lu, K., Nicholas, J.M., Pertzov, Y. et al. Dissociable effects of APOE ε4 and β-amyloid pathology on visual working memory. Nat Aging (2021). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00117-4
责任编辑 | 代丝雨