癌症作为威胁人类健康的"头号杀手"，癌细胞是一类生命力极为顽强的细胞，它们通过分泌细胞因子来逃避机体免疫系统的追捕，通过不断增殖和扩散来扩展生存空间，并且能不断变异来免被一网打尽。这些特征使得癌症成为了最难治愈的疾病之一。
不仅如此，癌细胞为谋取自身利益，还能改造免疫细胞以支持肿瘤生长。
2021年10月22日，瑞士洛桑大学的研究人员在 Nature 子刊" Nature Immunology "期刊上发表了一篇题为" Tumor-induced reshuffling of lipid composition on the endoplasmic reticulum membrane sustains macrophage survival and pro-tumorigenic activity "的研究论文。
该研究表明，肿瘤细胞通过其产生的脂质，改造免疫细胞巨噬细胞，使其由消灭肿瘤转化为支持肿瘤生长的角色，并揭示了抗肿瘤免疫的治疗新靶点。
众所周知，肿瘤微环境中的代谢物不仅对塑造肿瘤的表型很重要，而且对存在于肿瘤微环境中的免疫细胞也很重要。
在开始研究时，观察到促肿瘤巨噬细胞表现出两个奇怪的特征：更高的脂质含量和内质网肿胀，肿胀通常是内质网应激的标志。此外，研究人员还检测到促肿瘤巨噬细胞中应激反应蛋白水平升高，其中一种蛋白质，XBP1蛋白，似乎是使巨噬细胞向促肿瘤状态转化所必需的。
在该研究中，研究人员通过从培养小鼠肿瘤细胞的培养基中去除脂质来测试这种可能性，这样做可以防止巨噬细胞转化为促肿瘤表型。
肿瘤微环境促进促肿瘤巨噬细胞脂质积累
接下来，研究人员试图确定触发巨噬细胞转化的特定脂质，在巨噬细胞表面发现的一种脂质受体（Mincle），当暴露于小鼠癌细胞生长的培养基中时，其活性显著。正如实验中观察到的，Mincle 受体可以诱导内质网应激反应和促肿瘤巨噬细胞中脂质的积累。
当研究人员使用抗体阻断 Mincle 活性时，观察到巨噬细胞向促肿瘤状态转化显著降低。
在肿瘤微环境中，β-葡萄糖神经酰胺是一种释放到肿瘤微环境中并与 Mincle 结合的脂质，所以研究人员对β-葡萄糖神经酰胺进行了更深入的研究。
在小鼠体内，癌细胞使其产生的促肿瘤巨噬细胞减少，减缓了小鼠的肿瘤生长。基于这一发现，研究人员推测，癌细胞上调这种脂质是对压力的反应。
随后的实验进一步表明，XBP1蛋白在促肿瘤巨噬细胞中被激活，去除该基因可以减缓肿瘤的生长，这表明XBP1蛋白不仅对巨噬细胞转化至关重要，而且支持癌细胞的生存。
去除XBP1基因可以减缓肿瘤的生长
综上，研究发现，β-葡萄糖神经酰胺与巨噬细胞上的 Mincle 受体结合，在内质网内触发应激反应，从而驱动巨噬细胞向促癌细胞的转化。
总之，既然巨噬细胞转化中的一些关键分子参与者已经被确定，就有可能通过药物手段将其作为靶点来减缓甚至逆转这个过程，研究揭示抗肿瘤免疫的治疗新靶点。