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确诊神经内分泌肿瘤,到底要做哪些检查?一文全包括

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肿瘤专科医生 2021-10-25 21:11

神经内分泌肿瘤非常复杂,即便是医生,想要搞清弄懂,也不是太容易,但越是复杂,越有挑战性,就越有意思,越要学习。

在上篇科普中,我们说到了神经内分泌肿瘤的症状表现复杂多变,没有特异性,加上医生对此病普遍认识不足,重视不够,误诊/漏诊很常见。不少病人多年来一直转展多家医院就诊多个科室,一直被当作各种这个那个的病来对待,受尽了“折腾”,历经坎坷。一句话,神经内分泌肿瘤诊断困难。

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要确诊神经内分泌肿瘤,需做哪些检查?

首先,对神经内分泌肿瘤要有足够的认识,在心理上重视,心里要有这根弦,当遇到这类病人时才会想到去针对神经内分泌肿瘤问病史,特别是相关的肿瘤家族史、症状表现特点等,然后有针对性安排相关的检查。

其次,对神经内分泌肿瘤的检查项目要熟悉,要心中有数。神经内分泌肿瘤的诊断和分期检查主要包括以下几个方面(其中有的是必做项目,有的是选做项目,需要医生根据具体情况来决定)。

一、实验室检查

也就是大家俗称的化验检查(抽血标本、留取尿液标本等进行化验)。

除了三大常规、肝肾功能等常规检测外,主要是要检查与神经内分泌肿瘤相关的生化指标(肿瘤标记物),比如CgA、NSE等;功能性神经内分泌肿瘤还要检查血/尿激素水平,比如胃泌素、胰高血糖素等。

1、嗜铬粒蛋白A(CgA):是一种49kD的酸性多肽,广泛存在于神经内分泌细胞的分泌颗粒中,在几乎所有神经内分泌肿瘤患者中血CgA都有不同程度升高,因此,血清CgA是诊断神经内分泌肿瘤最常用、最有临床意义的肿瘤标记物,可用于辅助诊断和筛查,长期监测血清CgA的动态变化则具有更多意义,不仅可以指导治疗、评估疗效,还可作为肿瘤发展进程的动态监测和预后指标。血清CgA诊断神经内分泌肿瘤的特异度和灵敏度均约为60%~90%左右。

但要注意:

①少数部位(比如直肠)的神经内分泌瘤很少分泌CgA,这种情况下,即便血CgA水平正常,也不能完全排除神经内分泌肿瘤的可能;

②有的患者同时合并自身免疫性疾病、肾功能不全、心力衰竭或应用PPI(质子泵抑制剂),这些情况血清CgA可能会呈假阳性,相对来说,血清CgB的结构与血清CgA类似,检测水平较少受肾功能不全和PPI使用的影响。

③血清CgA在肺神经内分泌肿瘤的诊断、疾病进展和预后判断方面的临床价值较有限,研究显示CgA对肺神经内分泌肿瘤的灵敏度差,缺乏预测价值。

2、特异性烯醇化酶(NSE):神经内分泌肿瘤患者较多见NSE升高,对病情的监测、疗效评估等有一定的意义。

3、其他:特定来源的神经内分泌肿瘤常分泌特异性较强的激素,检测这些激素成分对明确诊断有一定的帮助。当临床怀疑功能性神经内分泌肿瘤时,可以通过选择检测相应的激素及其代谢产物,比如胰岛素、C肽、胃泌素、降钙素、胰高血糖素,血管活性肠肽、生长抑素等协助诊断。

胃泌素瘤患者血胃泌素水平显著升高。

胰岛素瘤患者血胰岛素水平升高,并对血糖水平有影响。

合并类癌综合征的神经内分泌肿瘤会释放大量5-羟色胺,进一步代谢生成5-羟吲哚乙酸(5-HIAA),因此测定24小时尿5-HIAA是诊断类癌综合征的重要依据。注意:部分不典型类癌综合征患者血液5-羟色胺或尿5-HIAA水平正常。

异位ACTH综合征可检测血清皮质醇及ACTH、24h尿游离皮质醇(UFC),还可通过经典小剂量地塞米松抑制试验或过夜地塞米松抑制试验、大剂量地塞米松抑制试验等协助定性及定位诊断。

二、常规影像学检查

常规影像学包括超声、CT和MRI检查等,属于解剖成像,反映病变的形态学变化,其价值主要在于肿瘤的定位诊断、临床分期、手术可切除性的判断、治疗过程中的疗效评估(肿瘤治疗过程中监测肿瘤大小变化)等方面。根据不同部位选择不同的影像检查手段。

1、超声:包括经腹超声和超声造影检查,可用于腹盆部神经内分泌肿瘤的初筛,超声造影还可以了解肿瘤的血供特点(因为神经内分泌肿瘤半数以上是富血供的肿瘤),此外还可以进行超声引导下肿瘤穿刺活检,特别是肝脏、胰腺等部位。

2、CT:最常做的检查,可以对肿瘤进行定位,增强CT可以观察肿瘤的血供特点。对于胰腺和小肠的较小神经内分泌肿瘤,可以做CT动脉造影(CTA)加上CT小肠造影(CTE),可以提高小肿瘤的检出率。

3、MRI(磁共振):磁共振检查也可以对肿瘤进行较好定位,特别对于胰腺和盆腔的神经内分泌肿瘤病灶的检出率较高。对于转移到肝脏的神经内分泌肿瘤,可以使用一种叫做普美显的特殊造影剂,极大地提高肝转移性神经内分泌瘤的检出率;也可以协助排除其它影像检查获得的假阳性结果。

注意:临床上由于每种影像学检查都有其优势和不足,需要针对不同的病情,安排不同的影像学检查(包括下面要说到的功能成像检查),并对不同影像学检查结果进行综合分析,取长补短,从而对肿瘤全面评估。

三、分子影像学检查(功能成像)

与其它肿瘤不同,神经内分泌肿瘤需要一些特殊的检查手段,除了更精确的诊断,还要为后续治疗用药选择提供依据,这就是神经内分泌肿瘤的分子影像学功能成像检查,也就是核素标记的生长抑素类似物受体显像。这类检查目前国内只有少数医院可以开展。

相比于CT、MRI、超声等常规检查依靠解剖形态变化进行疾病诊断不同,功能成像检查是从分子水平揭示病变的特征性代谢和功能信息,具有更高的诊断特异性,是筛查并诊断神经内分泌肿瘤的最佳手段

功能成像,目前主要是以正电子发射计算机体层显像(PET-CT)扫描检查为主,对于神经内分泌肿瘤病人,通常有两种PET-CT扫描:

1、常规的氟18F同位素标记的葡萄糖作为示踪剂(18F-FDG PET-CT)

是非特异性的肿瘤显像方法,适用于所有肿瘤(当然也包括神经内分泌肿瘤),其原理是反映肿瘤细胞葡萄糖代谢特点,葡萄糖是正常细胞尤其是肿瘤细胞的最重要能量来源,由于恶性肿瘤具有异常增殖、侵袭以及转移的特性,需要比正常细胞更多的能量,肿瘤细胞会摄取被同位素标记的葡萄糖,PET-CT扫描后就可以显示肿瘤的糖代谢是否活跃,肿瘤细胞摄取被同位素标记的葡萄糖越多,表示糖代谢越活跃,意味着肿瘤生长越快,恶性度越高。可见,18F-FDG PET-CT显像从葡萄糖代谢的角度反映了肿瘤在机体的分布情况,而且病灶摄取18F-FDG的程度(标准摄取值即SUV值)与Ki-67指数相关,反映神经内分泌肿瘤的恶性程度与增殖速度(正相关),恶性程度越高的肿瘤,SUV摄取值越高,通常表示病灶生长增殖活跃,病情进展快。

但要注意的是,神经内分泌肿瘤是高度异质性的一类肿瘤,在18F-FDG PET-CT扫描下,既有糖代谢低的NEN肿瘤,也有糖代谢高的NEN肿瘤,不同的病理分级和分化,糖代谢不同,肿瘤分级越低,分化越好,糖代谢越低;反之,分级越高,分化越差,糖代谢越高。

2、镓68同位素标记的生长抑素作为示踪剂(68Ga-SSA PET-CT)

是专门针对神经内分泌肿瘤的特异性显像,属于生长抑素受体显像(SRI,SRS)。原理:多数神经内分泌肿瘤会表达生长抑素受体(SSTR),病灶浓聚显像药物程度与神经内分泌肿瘤细胞表面生长抑素受体数量有关,应用放射性核素(同位素)标记的生长抑素(比如奥曲肽)与肿瘤表面受体结合后,利用受体-配体特异性结合原理进行显像,可以非常敏感地检测到肿瘤的分布(比如寻找肿瘤原发灶,诊断和准确分期),还可以明确肿瘤生长抑素受体表达的情况(为后续采用生长抑素类似物治疗肿瘤,可以作为神经内分泌肿瘤是否适合用生长抑素类似物SSA治疗的判断依据,比如生长抑素类似物奥曲肽、兰瑞肽等是治疗神经内分泌肿瘤的重要手段,或者采用PRRT核素治疗提供重要依据)。需要注意的,与18F-FDG PET-CT显像相反,这类生长抑素受体显像与肿瘤的恶性程度呈负相关。

生长抑素受体显像(SRI)的显像方法除了“正电子发射计算机体层显像(PET-CT)”,还有“单光子发射计算机断层成像(SPECT)”,PET-CT的灵敏度明显高于SPECT。

单光子发射计算机断层成像(SPECT)使用99mTc标记生长抑素类似物(SSA,比如奥曲肽),即:99mTc-SSA SPECT

正电子发射计算机体层显像(PET-CT)使用68Ga(18F)标记生长抑素类似物(SSA,比如奥曲肽),即:68Ga-SSA PET-CT

G1和G2级神经内分泌瘤(NET)由于其生长抑素受体(SSTR)数量多,生长抑素受体显像(SRI)对原发和转移灶的诊断准确度和特异度均可达85%以上。因此,SRI在G1和G2级NET的定性诊断、寻找原发灶、临床分期、病理分级、治疗方法选择、疗效随访和预后评估等方面均有明显优势,被各大指南推荐。

G3级神经内分泌瘤(NET)和神经内分泌癌(NEC)由于其细胞表面生长抑素受体(SSTR)表达数量较少,因此,生长抑素受体显像(SRI)对G3级NET和NEC的诊断灵敏度下降,准确度仅约为40%~60%左右。

另外, 一些特殊的神经内分泌瘤(NET),比如胰岛素瘤,其生长抑素受体(SSTR)表达率很低,SRI诊断胰岛素瘤的灵敏度低。目前临床主要依靠胰高血糖素样肽1和二羟基苯丙氨酸(DOPA)受体显像剂来进行诊断,相应的显像剂分别为68Ga-艾塞那肽(Exendin-4)和18F-DOPA,诊断准确度可达90%以上。

注意:
①生长抑素受体显像(SRI)尤其是68Ga-SSA PET-CT目前国内仅少数医院能开展。

②常规的18F-FDG PET-CT和生长抑素受体显像(SRI),两种显像所反映的信息不同,为全面评估神经内分泌肿瘤的生长抑素受体(SSTR)表达情况和肿瘤的恶性程度,并进行准确分期,通常将18F-FDG PET-CT与SRI(主要是68Ga-PET-CT)联合应用(有条件,建议最好两种检查都做,特别是Ki67>10%的神经内分泌肿瘤患者更建议双显像检查)。

四、内镜检查

包括消化系统内镜(食管胃镜、十二指肠镜、胶囊内镜和小肠镜,结肠镜等)、呼吸系统内镜(纤维支气管镜,电子支气管镜)、超声内镜等。内镜检查可以直观地检出长在消化道和呼吸道粘膜的肿瘤,并可在内镜直视下对肿瘤进行组织活检。

五、病理检查

神经内分泌肿瘤的病理诊断,对病理科的要求较高,当前的现状是神经内分泌肿瘤的误诊较为普遍,病理诊断不精准不规范的情况也很普遍。

一文读懂神经内分泌肿瘤病理分类分级标准(最新)

明确、详尽、规范的病理诊断对接下来的规范治疗至关重要。一份标准规范的神经内分泌肿瘤病理报告包括以下信息:

①标本类型:是内镜活检标本,还是穿刺活检标本,抑或是手术切除标本,在病理报告上要体现出来。

②解剖学部位:也就是组织标本是取自哪个部位,比如肺、胃、肠、胰等。

③肿瘤大小和数目:要描述肿瘤大小(至少包含最大径)和肿瘤的数目(穿刺标本或内镜活检标本可不包括此条信息)。

④肿瘤浸润深度和范围(穿刺标本或内镜活检标本,可以不包括此条信息)。

⑤脉管和神经侵犯(累及)情况。

⑥手术切缘情况(切缘阴性,切缘阳性,切缘距离等,注意:内镜下手术也要描述切缘情况。穿刺标本或内镜活检标本,可以不包括此条信息)。

⑦区域淋巴结转移情况:是否有区域淋巴结转移,以及转移淋巴结的个数或大小,如果是混合性神经内分泌/非神经内分泌肿瘤,还需要描述淋巴结转移是来自哪种成分。(穿刺标本或内镜活检标本,可以不包括此条信息)。

⑧肿瘤病理形态学特点和分化程度。

⑨核分裂象和Ki-67增殖指数:G1/G2/G3

⑩免疫组织化学(IHC)染色情况:

神经内分泌肿瘤标记物,至少要有两个最重要的标志物Syn和CgA的表达情况;

功能性神经内分泌肿瘤的相关的多肽激素及生物活性胺(胰岛素、胃泌素、胰高血糖素、5-羟色胺等)的表达情况,可用于确定肿瘤类型,但有激素表达并不表示就一定有激素分泌,因此单纯免疫组化染色阳性并不能确定是功能性的神经内分泌肿瘤;有时需了解生长抑素受体(SSTR)特别是SSTR2表达情况;

其他免疫组化指标:需要和其他肿瘤鉴别,或协助判断肿瘤来源,需要一些免疫组化指标。其他指标比如神经元特异性稀醇酶(NSE)和CD56等常呈阳性表达,但无特异性。

最后病理诊断格式:部位+命名+分级+激素表达情况。举例:胰腺神经内分泌瘤,G2,免疫组化显示胰岛素阳性。

六、基因检测

1、用于诊断:如果临床考虑遗传相关神经内分泌肿瘤可能,这部分病人由于有明确的致病基因突变而导致可能罹患包括神经内分泌肿瘤在内的多种肿瘤(多发性肿瘤综合征),这种致病基因属于常染色体显性遗传(有50%左右的机率传给下一代),因此建议做相关致病基因的突变/缺失检测。

基因检测意义:对患者本人来说,如果基因检测提示他携带这种致病基因,那么不能只关注他所患的这种神经内分泌肿瘤,要注意还很可能还会同时或先后患遗传综合征中的其他肿瘤,因此要提高警惕,应终身接受相关肿瘤的早筛,以便早发现早诊断早治疗。对于患者下一代来说,如果下一代也携带这种致病基因,要特别重视对遗传综合征的相关肿瘤进行早筛,并要关注优生优育问题(比如通过试管婴儿辅助生育技术筛选不携带致病基因的胚胎,从而阻断致病基因的代际传播)。

2、用于指导治疗:通过驱动基因检测,指导靶向治疗药物选择。这方面对神经内泌肿瘤来说暂时没有特别需求,因为大部分神经内分泌肿瘤还没有发现明确对靶向药物有指导价值的驱动基因,现有的对神经内分泌肿瘤有效的靶向药(比如抗血管生成靶向药、mTOR抑制剂)都不需进行驱动基因检测。随着抗PD-1免疫治疗的研发进展,通过基因检测了解肿瘤突变负荷、MSI等情况以筛选可能的免疫检查点抑制剂适用患者,有时是可以考虑的,比如少数经多线治疗失败而又没有其他治疗可用的患者想尝试免疫治疗。

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