针对人乳头瘤病毒（HPV）和乙型肝炎病毒的疫苗，已被成功应用于相关肿瘤的预防。与此相比，治疗性肿瘤疫苗的研发困难重重。理论上来说，一款优秀的治疗性肿瘤疫苗，应该能把大量的、高质量的肿瘤抗原递呈给树突状细胞（DC），最大程度保持DC细胞的活性，持续激活CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的免疫反应。
然而，自2010年sipuleucel-T（注：一款DC疫苗，将患者DC细胞从血液中分离出来，体外激活后，再回输到患者体内）被FDA批准用于前列腺癌的治疗后（注：与对照组相比，疫苗治疗组患者的生存期仅延长了约4个月），再也没有治疗性肿瘤疫苗获批上市，一系列临床研究得到的是阴性结果。
分析原因，早期的治疗性肿瘤疫苗简单的认为就是给宿主补充肿瘤反应性T细胞，忽略了肿瘤细胞的免疫抗性（内在）和局部、系统的免疫抑制（外在）。既往疫苗主要有以下几个不足：1、免疫原性较低；2、在缺乏免疫细胞浸润的“冷”肿瘤中进行了临床试验；3、受到联合治疗药物的影响。例如：吉西他滨、环磷酰胺等化疗药物在临床试验中，未能有效的清除免疫抑制细胞，反而可能促进了免疫逃逸。此外，疫苗成分的递送载体也是一大挑战 [1]。
技术在不断改进，肿瘤抗原的选择是疫苗制备的焦点，目前主要有以下三种类型：一、新抗原疫苗（neoantigen vaccines）：针对肿瘤突变产生的抗原，个体化新抗原疫苗的成功很大程度上取决于肿瘤突变负荷（TMB）以及抗原筛选的准确性；二、共享抗原疫苗（shared-antigen vaccines）：针对非突变的肿瘤相关抗原，尤其适用于TMB低的患者。目前，也有研究尝试联合应用新抗原和共享抗原；三、肿瘤原位疫苗（in situ vaccines，ISVs）：与传统疫苗不同，ISVs抗原的获取是来自肿瘤微环境中死亡或即将死亡的肿瘤细胞。ISVs的抗原并不明确，并非针对某个突变定制，只是为了改善内源性抗肿瘤反应 [1]。
来源：Nature Reviews Cancer
2021年4月，Nature Reviews Cancer发表综述，详细总结了过去肿瘤疫苗失败的一些重要原因及思考。
近年来，以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗，成为肿瘤治疗里程碑式的进展。然而，仍旧有相当比例的患者对ICIs无应答或治疗后复发。治疗性肿瘤疫苗与ICIs的联合应用，是否可以进一步提高治疗应答、改善生存率，也是目前的研发重点。
新冠疫情的爆发，让mRNA疫苗研发在历史上留下了浓墨重彩的一笔，也让mRNA疫苗三巨头风光无限。除了新冠疫苗，治疗性肿瘤疫苗也是三巨头的重头戏，它们的临床研究都进行到哪步了？让我们做一个简单的盘点（注：已进入临床研究阶段的疫苗），并分享已公布的数据。
BioNTech
BNT 111[2]
一种纳米级脂质体mRNA疫苗，编码4种非突变的肿瘤相关抗原（TAA），包括：NY-ESO-1、MAGE-A3、tyrosinase、TPTE，这些抗原在正常组织表达有限，但在黑色素瘤中非常普遍，且免疫原性高。这里呈现的是I期临床研究（临床试验编号：NCT02410733）的探索性中期分析结果，针对不可切除的黑色素瘤患者，给予BNT111单药或联合PD-1抑制剂，观察疗效和安全性，目前共纳入89名患者。
接种疫苗后，患者的脾脏代谢活动增加，炎症细胞因子（IFN-α、IFN-γ、IL-6、CXCL10、IL-12p70）血浆水平升高。BNT111诱导出针对疫苗抗原强有力的CD4+ T细胞和CD8+ T细胞免疫反应。不良反应主要包括轻、中度的流感样症状，大部分可以在24小时内缓解。
部分患者在PD-1抑制剂治疗失败后接种BNT111，出现肿瘤退缩，病情再次进展后，又可对新一轮PD-1抑制剂治疗有应答。总体来说，既往接受过ICIs治疗的患者中，再次使用BNT111联合PD-1抑制剂治疗，肿瘤退缩率（tumour regression rate）超过35%，这与黑色素瘤首次接受PD-1抑制剂的缓解率相似。
BNT 122[3]
一种阳离子脂质复合物（lipoplex）mRNA新抗原疫苗。观察BNT122联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗在局部晚期或转移性实体瘤患者中的疗效与安全性（临床试验编号：NCT03289962）。研究共纳入132名患者，最常见的肿瘤是NSCLC、三阴性乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌，39%的患者既往接受过免疫治疗。大部分患者的PD-L1表达水平较低（93%的患者肿瘤细胞PD-L1表达＜5%）。
有16%的患者在治疗期间因疾病PD停药。安全性方面，大多数不良反应为1~2级，未观察到剂量限制性毒性。7名（5%）患者因研究药物相关性AE而停止治疗。在至少接受过1次用药后评估的108名患者中，ORR为8%（9名），53名患者为SD（49%）。
NEO-PV-01[4]
一种个体化新抗原疫苗NEO-PV-01，联合纳武利尤单抗治疗晚期实体瘤的Ib期研究（试验编号：NCT02897765）。目前共纳入82名患者，包括了黑色素瘤、NSCLC、膀胱癌。患者既往接受≤1线治疗，未接受过PD-1/PD-L1治疗，不限制PD-L1表达水平。
患者首先接受12周的纳武利尤单抗治疗，后接受NEO-PV-01接种。在疫苗接种期间及接种后，均继续使用纳武利尤单抗。最终有60名患者至少接受1次疫苗治疗（27名黑色素瘤，18名NSCLC，15名膀胱癌）。
安全性方面，接种疫苗后最常见的不良反应为注射部位反应（52%）和流感样反应（35%），注射部位反应是短暂、轻度发热或红疹，未影响疫苗的剂量或停药。接种疫苗的黑色素瘤、NSCLC、膀胱癌患者，ORR分别为59%、39%、27%；中位PFS分别为23.5个月、8.5个月、5.8个月。中位OS方面，黑色素瘤和NSCLC未达到，膀胱癌患者为20.7个月。1年OS率分别为96%（黑色素瘤），83%（NSCLC），67%（膀胱癌）。这些均优于PD-1抑制剂单药治疗的历史数据。
Moderna
mRNA-4157[5]
是一种脂质封装mRNA个体化新抗原疫苗，本报告是I期临床试验（Keynote-603，试验编号：NCT03313778）的更新数据。研究分为2个队列，队列A：实体瘤术后患者，接受mRNA-4157单药治疗；队列B：进展/转移性实体瘤患者，mRNA-4157联合帕博利珠单抗治疗。纳入患者包括黑色素瘤、膀胱癌、HPV阴性的头颈部鳞癌、NSCLC、SCLC、微卫星高度不稳定（MSI-H）或高TMB的肿瘤。扩展队列包括：免疫检查点抑制剂初治的结直肠癌、HPV阴性的头颈部鳞癌患者（队列C）；黑色素瘤术后患者（队列D）。
研究共纳入79名患者，16名单药治疗，63名帕博利珠单抗联合治疗。队列A中，14名（14/16）患者保持无病生存。队列B中有28名患者，队列C有27名，队列D有8名患者，共观察到3个CR，8个PR。在10名免疫检查点抑制剂初治的HPV阴性的头颈部鳞癌患者中，应答率为50%，mPFS为9.8个月，这与既往帕博利珠单抗单药治疗公布的~14.6%和2.0个月相比有优势。总体安全性可接受。
mRNA-5671
这是一种针对KRAS突变的mRNA新抗原疫苗，目前已进入I期临床研究阶段（试验编号：NCT03948763），在KRAS突变的进展性/转移性NSCLC、结直肠癌、胰腺癌患者中，评估mRNA-5671的安全性和耐受性。KRAS是细胞分化、存活的关键性调节因子之一，其突变可导致细胞分化和调节异常。
KRAS突变是肿瘤常见的致癌基因之一，可存在于胰腺癌、肺癌、结直肠癌等，与肿瘤发生相关的4种最常见的突变位点包括：G12D，G12V，G13D，G12C（占KRAS突变的80%~90%）。临床前研究显示，注射KRAS mRNA疫苗后，CD8+ T细胞活性显著升高。
CureVac
CV9202[6]
是一种mRNA疫苗，编码6种NSCLC非突变的肿瘤相关抗原，包括：NY-ESO-1，MAGE-C1，MAGE-C2，survivin，5T4，MUC-1。这是一项Ib期临床试验（试验编号：NCT01915524），纳入26名一线标准治疗后为PR或SD的IV期NSCLC患者中，给予CV9202联合局部放疗。
患者分为三组：一、非鳞NSCLC、无EGFR突变、基于铂类和培美曲塞治疗≥4个周期后PR/SD（n=16）；二、鳞状NSCLC、铂类或非铂类治疗≥4个周期后PR/SD（n=8）；三、非鳞NSCLC、伴EGFR突变、接受EGFR-TKI治疗后（≥3个月，≤6个月）PR/SD（n=2）。一和三在接受疫苗治疗后，继续给予培美曲塞或EGFR-TKI治疗。
总体治疗的安全性良好，注射部位反应和流感样症状是最常见的CV9202相关不良事件。3名患者出现3级以上CV9202相关不良事件（乏力、发热）。与基线相比，大部分患者（84%）的CV9202抗原特异性免疫反应增加，其中80%的患者特异性抗体水平升高，40%的患者功能性T细胞水平升高，57.7%靶病灶的最佳疗效为SD。
总结
治疗性肿瘤疫苗的基础是全面了解肿瘤免疫的机制。临床试验不论是成功还是失败，都可以带给我们更多的信息参考。一方面，需要提高疫苗抗原的质量；另一方面，需要改进传递技术。联合传统治疗（化疗，放疗）或其他免疫治疗（如PD-1抑制剂等），或可对肿瘤治疗耐药问题有所帮助。治疗性肿瘤疫苗的未来之路，还有很长！
参考文献：
[1]Nat Rev Cancer. 2021; 21(6): 360-378.
[2]Nature. 2019; 565(7738): 240-245.
[3]https://cancerres.aacrjournals.org/content/80/16_Supplement/CT301
[4]Cell. 2020; 183(2): 347-362. e24.
[5]https://jitc.bmj.com/content/8/Suppl_3/A477.1
[6]J Immunother Cancer. 2019; 7(1):38.
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