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《自然·衰老》:用抗癌的方式抗衰老?中国科学家发现,已获批的MAPK/ERK抑制剂或可以防止皮肤衰老丨科学大发现

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奇点网 2021-10-23 22:24
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人类一直有“长生不老”的梦想,而作为机体最大器官的皮肤,是个体看起来是否年轻的关键决定因素

近日,来自中科院上海营养与健康研究院的张亮团队,在《自然·衰老》杂志发表了关于防止皮肤衰老的重要研究成果[1]。

他们借助巧妙的小鼠模型,揭示了MiR-31通过MAPK/ERK通路调控生物毛囊干细胞功能,驱动了皮肤衰老

特别具有临床意义的是,他们发现已获批的MAPK/ERK抑制剂能阻断这一过程,从而防止皮肤老化

论文首页截图

皮肤衰老可以体现在多个方面,例如毛发变白、变细、皱纹的出现,以及伤口愈合的延迟等。以往机制研究提示,对于表皮这样处于不断快速更替的组织,其衰老大多可以归因于常驻干细胞的消失[2]。

毛囊干细胞位于表皮毛囊隆突部,它是调控毛发周期性生长的决定因素。紫外线以及辐射等外界因素,能通过改变毛囊干细胞基因组稳定性而加速皮肤衰老,然而何种内在因素驱动了毛囊干细胞衰老尚不清楚

以往研究阐释了多种转录因子在毛囊干细胞衰老中的作用,然而MicroRNA(MiR)在其中的调控作用尚不清楚。

为了找到调控毛囊干细胞功能的关键内源性MiR,张亮团队首先从年轻的8周龄小鼠,和年老的22月龄小鼠的背部皮肤获得单个表皮细胞,经过测序发现MiR-31等显著升高,且原位杂交提示这些升高的MiR-31多位于毛囊干细胞所处的隆突处

原位杂交提示,MiR-31在年老小鼠毛囊隆突部位高表达

为了验证皮肤衰老后MiR-31升高这一现象,张亮团队又检测了年老的人皮肤中MiR-31的表达水平,发现MiR-31显著升高

此外,张亮团队还构建了一种辐照诱导的皮肤衰老模型,经辐照处理后,小鼠的皮肤出现了毛发变白、皮脂腺缩小以及创伤愈合延迟等皮肤衰老的表现,而且MiR-31在这一过程中也显著升高。

以上研究结果说明,MiR-31确实与皮肤的衰老密切相关

小鼠毛发在接受辐照后约5周变白

为了探究毛囊干细胞在辐照诱导皮肤衰老中的作用,张亮团队用示踪方法标记了小鼠的毛囊干细胞,结果发现辐照促进小鼠毛囊干细胞分裂增殖,而且分裂产生的后代细胞会从隆突部逐步进入到表皮之间。不过,没有接受辐照的小鼠不存在这一现象。

需要指出的是,辐照小鼠毛囊干细胞的数量在这一过程中会逐渐减少。实际上,以往研究表明这种头皮分化是毛囊干细胞减少的重要途径[2]。

那MiR-31和毛囊干细胞的透皮分化,以及皮肤衰老之间是什么关系呢?

辐照(Rad)导致毛囊干细胞来源的细胞(绿色GFP信号)出现在小鼠表皮

为了阐明MiR-31通过何种机制导致了皮肤衰老,张亮团队构建了在表皮特异性诱导过表达MiR-31的小鼠观察,发现MiR-31的过表达使得小鼠过早的出现毛发稀疏等皮肤衰老的表现

相比于野生型小鼠(WT),表皮过表达MiR-31小鼠(DTG)出生后55天(P55)即表现出毛发稀疏等皮肤老化表现,这一现象在小鼠年老后更为明显

究其背后原因,原来是MiR-31过表达使得毛囊干细胞出现了明显的透皮分化,示踪小鼠的实验也再现了这一结果。

如此看来,是MiR-31的过表达促进了毛囊干细胞的透皮分化,进而导致皮肤衰老。这提示在小鼠自然老化的过程中,表皮MiR-31本身作为内源性因素,能够驱动皮肤衰老

在MiR-31过表达小鼠(DTG)中,绿色标记的毛囊干细胞来源细胞逐步出现在毛囊之间的表皮

为了进一步验证MiR-31的作用,张亮团队在小鼠的表皮特异性敲除MiR-31基因,发现该小鼠在年老时的皮肤看起来依然年轻。其皮肤创口愈合能力也比野生型小鼠强。

在17月龄时,与同龄野生型(WT)对照小鼠相比,表皮特异性敲除MiR-31小鼠(cKO),其皮肤看起来更有光泽,显得更为年轻

为了找寻MiR-31发挥作用的分子机制,张亮团队通过筛选发现,过表达MiR-31小鼠中,ERK通路显著活化,且ERK在MiR-31表皮特异性敲除小鼠中被抑制。随后的体外细胞系研究表明:MiR-31通过结合Clock基因的UTR区域,调控CLOCK蛋白表达,进而调节表皮细胞ERK的活化,调节毛囊干细胞功能

让人兴奋的结果来了,既然ERK是介导MiR-31作用的关键信号通路,那么已经批准应用于临床的该通路抑制剂能否阻止皮肤老化呢?

带着这个问题,张亮团队想到了曲美替尼(Trametinib),这是一种MEK1/2的抑制剂[3],国内已经批准用于黑素瘤的治疗,而MEK正是ERK的上游通路,抑制MEK1/2能够降低ERK的活化

在表皮过表达MiR-31的小鼠中,口服曲美替尼使得毛囊干细胞经皮分化显著减少,从而减缓了该小鼠的皮肤衰老

绿色的数量代表毛囊干细胞来源的细胞,其出现在了表皮的位置提示有经皮分化,数量越多提示毛囊干细胞耗竭越多

在辐照诱导的皮肤衰老模型中,口服曲美替尼显著改善了小鼠毛发变白的状况,而辐照部位绝大部分毛囊也生存了下来

给小鼠口服曲美替尼改善了辐照导致的小鼠毛发变白

对于靶向皮肤的药物,外用相较于口服更为适合,因此张亮团队探究局部外涂是否能发挥类似的作用,为此他们用把曲美替尼做成了一种可以外用的剂型,让人眼前一亮的是,外涂一次就能够显著改善辐照诱导的毛发变白

皮肤外涂曲美替尼能够减少辐照导致的毛发变白

其实,MEK抑制剂或者ERK抑制剂早已在临床上应用,皮肤科医生常遇到因为口服这两类药物而导致的毛囊性丘疱疹,这也是部分患者停药或者减量使用药物的重要原因之一[4]。

至于MEK抑制剂为何会导致主要以毛囊性丘疱疹为主的皮损,有机制研究发现,这一现象与MEK抑制剂能够调控表皮的白介素36γ以及痤疮丙酸杆菌有关[5]。

总的来说,张亮团队的研究成果虽然找到了一种延缓皮肤衰老的潜在方法,但是仍需要更多的研究来证明这一发现的可行性

比如,那些口服MEK或者ERK抑制剂患者表皮MiR-31的改变情况如何?口服MEK或者ERK抑制剂,是否阻止了患者的皮肤衰老呢?

此外,文中证明MEK或者ERK抑制剂能够阻止辐照诱导的小鼠皮肤衰老,但是对于生理性衰老的作用尚不清楚,MEK或者ERK抑制剂的长期应用仍需谨慎权衡利弊。

参考文献:

1. Matsumura H, Mohri Y, Binh NT, et al. Hair follicle aging is driven by transepidermal elimination of stem cells via COL17A1 proteolysis. Science. 2016;351(6273):aad4395. doi:10.1126/science.aad4395

2. Ermolaeva M, Neri F, Ori A, Rudolph KL. Cellular and epigenetic drivers of stem cell ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018;19(9):594-610. doi:10.1038/s41580-018-0020-3

3. Escuin-Ordinas H, Li S, Xie MW, et al. Cutaneous wound healing through paradoxical MAPK activation by BRAF inhibitors. Nat Commun. 2016;7:12348. Published 2016 Aug 1. doi:10.1038/ncomms12348

4. Wang CJ, Brownell I. BRAF Inhibitors for the Treatment of Papulopustular Eruptions from MAPK Pathway Inhibitors. Am J Clin Dermatol. 2020;21(6):759-764. doi:10.1007/s40257-020-00539-7

5. Satoh TK, Mellett M, Meier-Schiesser B, et al. IL-36γ drives skin toxicity induced by EGFR/MEK inhibition and commensal Cutibacterium acnes. J Clin Invest. 2020;130(3):1417-1430. doi:10.1172/JCI128678

本文作者丨热爱医学的小朱

责任编辑丨BioTalker

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