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如何用好手上“武器”，让EGFR阳性患者走向长生存？
中国的非鳞非小细胞 （NSCLC） 肺癌患者中，50%携带EGFR阳性突变，其中 以19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变为主 [1,2] 。最新的指南 [3] 或专家共识 [4] 一致推荐表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂 （EGFR-TKIs） 作为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗。目前多项临床研究已证明 [5-8] ，相比较于传统含铂类双药化疗方案，第1代TKIs （吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼） 、第2代TKIs （阿法替尼、达可替尼） 或第3代TKIs （奥希替尼） 在患者的 PFS、OS、ORR生活质量，耐受性等方面都具有显著优势。
在癌症治疗过程中，一线治疗扮演着首次出场的重要角色，但后线治疗的重要性同样不可忽视。因此，如何在全程治疗中选择最优的序贯治疗模式为患者带来最长的生存获益及最好的生活质量是临床医生们不懈追求的终极目标。
目前，EGFR突变NSCLC患者的一线治疗选择丰富，TKIs呈现“三代同堂”的状态。此前一二代EGFR-TKIs已经获得NCCN指南[9]、ESMO指南[10]、CSCO指南[11]的一类推荐。2017年ESMO大会上公布了第三代TKIs奥希替尼在FLAURA研究中的PFS结果[12]，研究揭示奥希替尼相比于第一代TKIs具有明显的PFS优势 （18.9个月vs.10.2个月，HR=0.46,95%CI[0.37-0.57]；P<0.001） 。2019年ESMO大会上公布了FLAURA研究结果的OS结果[13]，相比于一代TKIs，奥希替尼更是显示了显著的OS获益 （ 38.6个月vs.31.8个月，HR=0.80,95%CI[0.64-1.00]；P=0.046） 。此外，奥希替尼的整体安全性也优于第一代TKIs。
此前，一二代TKIs作为一线治疗耐药后，发生T790M突变阳性的患者可接受第三代TKIs奥希替尼作为后线治疗。而随着奥希替尼与一代TKIs在头对头PK （FLAURA研究） 中的胜出，奥希替尼获批用于EGFR敏感突变的一线治疗，给更多的肺癌患者带来了希望。
作者简介
董小芳 教授
东阳市人民医院肿瘤内科主任、主任医师
中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会委员
浙江省数理医学学会肿瘤精准诊治专业委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤化疗专业青年委员会委员
金华市抗癌协会肿瘤营养支持与治疗专业委员会副主委
金华市抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
金华市医学会肿瘤学分会化疗及生物治疗学组委员
专家点评
“1+3”，“2+3”与“3+x”模式，谁能走的更远？
随着越来越多研究数据的公布，我们可以确定的是，在不同人种，不同基因突变亚型的患者中，EGFR TKIs的疗效存在差异，无论是一线治疗还是后线治疗的用药选择，都需要个体化的考量，没有一种模式是放之四海皆准的。FLAURA的总体研究结果提示我们，无论是有效性还是安全性，“3+x”模式都优于“1+3”模式。对于“2+3”治疗模式，在头对头比较第二代与第一代TKIs的ARCHER1050研究中，二代TKIs达可替尼也显示出了PFS （14.7个月vs.9.1个月，HR=0.59） ， 95%CI[0.47-0.74]；P<0.001） OS获益 34.1个月vs. 26.8 个月，HR=0.76, 95%CI[0.58-0.99]; P=0.044） [14]。值得注意的是，不同于FLAURA研究，ARCHER 1050 研究并未纳入脑转移患者，而且达可替尼的毒副作用相对于一代更明显，且后线出现 T790M 的比例更低 （约10%） ， 即后线能用上奥希替尼的患者比例更低。
因此，尽管一代二代三代TKIs都有指南支持用于一线治疗，但具体选择应综合考虑药物的有效性，患者的毒副作用耐受情况以及耐药情况等综合因素作出选择。可以确定的是，奥希替尼无论是在何种治疗模式下，在实现EGFR突变的NSCLC 患者的长期生存和提高生活质量方面都扮演着举足轻重的角色。
点评专家简介
陈琳 教授
四川省人民医院肿瘤科主任医师
1993年毕业于华西医科大学临床医学系，获学士学位
2008年6月获得四川大学华西医学中心硕士学位
中华医学会抗癌协会会员
四川省肿瘤学会口腔头颈肿瘤专委会常务委员
四川省中医药管理局科技评审专家
癌痛规范化示范病房组长
主持省级科研项目一项，发表多篇SCI论文
2011年5月参加ESTRO-CSTRO放射物理及临床治疗联合培训，参与肿瘤临床工作25年。
专家点评
TKIs耐药后如何才能“接得住”？
理论上一二代TKIs耐药后，大约60%的患者发生了T790M突变，满足序贯第三代TKIs奥希替尼的适应症，但真实世界中只有14-16%的患者有机会用上第三代 TKIs[14]。造成这一数据差距的原因主要是T790M突变的检测现状不甚令人满意。为了惠及更多患者，需要在检测时剂、检测标本及检测平台上三个方面下足功夫以提高中国患者耐药后基因检测的比例。
具体来说，对于检测时机，在疾病进展阶段，应该密切观察患者的进展状况，对于快速进展的患者及时进行基因突变检测，以免贻误治疗时机。对于缓慢进展和局部进展的患者，分别继续TKI和继续TKI+局部治疗[15] （CSCO 指南 2A 证据） ，待其进一步发展为快速进展后，同前所述，及时进行基因检测。其次，对于检测标本，可通过提高组织活检技能，采用细胞学或血样样本替代，规范取样送检流程，加强检测质控等环节，提高检测成功率。
最后，对于检测平台，尽量选择高灵敏且充分验证的平台，并建议血浆阴性的患者进行复测。对于T790M阴性、无奥希替尼序贯治疗适应症的患者，含铂双药化疗则为CSCO指南的1类推荐方案[16]。而对于T790M阳性的患者，及早换药接受奥希替尼治疗可将生存获益最大化。此外，奥希替尼目前也已纳入医保，在实现长生存期、安全性良好的同时也为患者减轻了经济负担。
点评专家简介
胡兴胜 教授
中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师、教授、硕士生导师
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委
中国康复技术发展促进会肿瘤康复专业委员会常委
中国中医药研究促进会肿瘤专业委员会常委
中国老年肿瘤学会分子靶向专业委员会常委
中国癌症基金会肿瘤学培训项目讲师团讲师
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会常委
北京中西医结合学会肿瘤专业委员会常委
北京慢病学会肿瘤防治专家委员会副主任委员
《临床药物治疗杂志》 编委
《中国医药导报》杂志编委
参考文献：
[1].Lai, Y., Z. Zhang, J. Li, et al., EGFR mutations in surgically resected fresh specimens from 697 consecutive Chinese patients with non-small cell lung cancer and their relationships with clinical features. Int J Mol Sci, 2013. 14(12): p. 24549-59.
[2].Shi, Y., J.S. Au, S. Thongprasert, et al., A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER). J Thorac Oncol, 2014. 9(2): p. 154-62.
[3].中国临床肿瘤学会指南工作委员会. (2019). 原发性肺癌诊疗指南. http://meeting.csco.org.cn/pdf/web/viewer.html file=/upload/Periodical/201910/2019108241340.pdf
[4].Shi, Y., Y. Sun, J. Yu, et al., China Experts Consensus on the Diagnosis and Treatment of Advanced Stage Primary Lung Cancer (2016 Version). Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2016. 19(1): p. 1-15.
[5].Zhou, C., Y. Wu, G. Chen, et al., Final overall survival results from a randomised, phase III study of erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802). Annals of Oncology, 2015. 26(9): p. 1877-1883.
[6].Yang, J.C.-H., Y.-L. Wu, V. Chan, et al., Epidermal growth factor receptor mutation analysis in previously unanalyzed histology samples and cytology samples from the phase III Iressa Pan-ASia Study (IPASS). Lung cancer, 2014. 83(2): p. 174-181.
[7].Wu, Y.-L., C.-R. Xu, C.-P. Hu, et al., Afatinib versus gemcitabine/cisplatin for first-line treatment of Chinese patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations: subgroup analysis of the LUX-Lung 6 trial. OncoTargets and therapy, 2018. 11: p. 8575.
[8].Watanabe, S., Y. Minegishi, H. Yoshizawa, et al., Effectiveness of gefitinib against non–small-cell lung cancer with the uncommon EGFR mutations G719X and L861Q. Journal of thoracic oncology, 2014. 9(2): p. 189-194.
[9].NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®，Version 4.2020)https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nsc l.pdf
[10].Wu, Y.L., D. Planchard, S. Lu, et al., Pan-Asian adapted Clinical Practice Guidelines for the management of patients with metastatic non-small-cell lung cancer: a CSCO-ESMO initiative endorsed by JSMO, KSMO, MOS, SSO and TOS. Ann Oncol, 2019. 30(2): p. 171-210.
[11].中国临床肿瘤学会指南工作委员会. (2019). 原发性肺癌诊疗指南. http://meeting.csco.org.cn/pdf/web/viewer.html file=/upload/Periodical/201910/2019108241340.pdf
[12].Soria, J.C., Y. Ohe, J. Vansteenkiste, et al., Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2018. 378(2): p. 113-125.
[13].Ramalingam, S.S., J. Vansteenkiste, D. Planchard, et al., Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med, 2020. 382(1): p. 41-50.
[14].Wu, Y.L., Y. Cheng, X. Zhou, et al., Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR- mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2017. 18(11): p. 1454-1466.
[15].中国临床肿瘤学会指南工作委员会. (2019). 原发性肺癌诊疗指南. http://meeting.csco.org.cn/pdf/web/viewer.html file=/upload/Periodical/201910/2019108241340.pdf
[16].中国临床肿瘤学会指南工作委员会. (2019). 原发性肺癌诊疗指南. http://meeting.csco.org.cn/pdf/web/viewer.html file=/upload/Periodical/201910/2019108241340.pdf
审批编号CN-68498 过期日期 2021-11-12
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