人工智能+PROTAC，会产生新的突破
10月20日，刚发布了三季报的恒瑞医药立即组织了一场投资者交流会。
恒瑞医药副总经理兼全球研发总裁张连山在电话会上信誓旦旦：要推进研发成果落地，真正把管线优势、技术优势转化为产品上市和销售的优势。
在恒瑞的管线中，至少同时在蛋白水解靶向嵌合物（PROTAC）、全人源抗体库和高通量抗体发现、抗体偶联药物（ADC）、T cell engagers、结构生物学等几大平台上进行研究。任何一个平台如果能产出药物，都将是全球最前沿的突破。
其中PROTAC技术的研发，就是各大药企竞逐的目标。
当前多数抗癌药难逃“拆东墙补西墙”的命运：不是病灶出现新突变，便是患者有了耐药性。说到底，药物没有致病蛋白狡猾。如果能解决掉致病蛋白，人类就可能彻底战胜癌症。PROTAC技术就是最有可能的制药方式之一。
可能产生下一个重磅炸弹
PROTAC，全称为蛋白降解靶向嵌合体。当前的药物很多是通过抑制致病蛋白，或者增加免疫强度来达到治疗疾病的目的。PROTAC技术的目的是降解致病蛋白。
PROTAC产品进入人体后，会首先识别出相应的靶点蛋白并将其标记为“废弃物”，而后利用人体本身的“清洁废弃物”系统，将这些致癌蛋白清除掉。
与当下的药物研发路线相比， PROTAC技术的优势非常明显：
“
第一，它可以将“不可成药”靶点变成“可成药”靶点。人类疾病多为体内致病蛋白导致，目前仅有20%的致病蛋白有药物可寻，另外80%的致病蛋白令人“无从下手”。PROTAC技术的存在，有望为这80%“不可成药”的靶点提供解决思路；
第二，以清除致癌蛋白为目标，从更根源治疗疾病。肺癌中鼎鼎有名的EGFR－TKI靶向药物，也就是“易瑞沙”等，目前已经发展到了第三代，第四代也已在研发路上。之所以不断更新迭代，就是因为抑制剂作用有限，癌细胞善于突变，用药也就需要不断更新。PROTAC则可以从根本上清除致癌蛋白。
第三，仅需要很小的用量便可以发挥作用，可以反复利用，针对性强。PROTAC诱导致病蛋白降解后，就能重新回到初始状态，可反复利用，疗效持久。
”
2020年12月，PROTAC技术先驱公司Arvinas披露了两项相关产品临床试验结果：
其中一款在研产品名为ARV-471，它是一款靶向雌激素受体（ER）的口服蛋白降解剂，可用于治疗乳腺癌。据一期临床试验结果，ARV-471的临床获益率达42%，同时耐受性良好，无三级及以上不良反应，有成为同类药中疗效最好的品种。
Arvinas的另一条在研药物名为AVR-110，它是一款靶向雄激素受体（AR）的口服蛋白降解剂，可用于治疗转移性趋势抵抗性前列腺。据一期临床试验结果，使用AVR-110的部分患者前列腺特异抗原下调幅度超过50%，显示出突出的治疗效果。
临床数据公布后，资本市场也为PROTAC技术而疯狂，Arvinas公司的股价在两个交易日内飙升122%。
国内多家企业已在开发
PROTAC技术是在2001年的时候由加州理工大学的Raymond J. Deshaies和耶鲁大学的Craig M. Crews提出的，从理论到实践至今也不过刚满20年。但它的价值已被世界看到，引得国内外药企竞折腰。
走在最前面的便是Arvinas公司，这家公司由Craig M. Crews成立，目前两款在研药物均已进入I/II期临床。Arvinas公司之后，C4 Therapeutics和Kymera Therapeutics两家公司分别于2015年和2017年也踏入蛋白质降解领域。
这三家公司在业内被视为PROTAC技术的“三驾马车”。三驾马车之后，Vividion、Nurix、Oncopia Therapeutics等初创公司也相继耕耘在该领域。
除此之外，赛诺菲、渤健、葛兰素史克、百时美施贵宝、辉瑞、阿斯利康等国际知名药企也通过合作＋自研的方式布局PROTAC。辉瑞最为积极。今年7月22日，辉瑞和Arvinas达成合作，双方将共同开发和推广AVR-471，包括前期付款、里程碑付款到股权投资，合作总金额高达24亿美元。
相比而言，国内企业在PROTAC开发上进度“慢一拍”，除了恒瑞医药之外，百济神州、药明康德、开拓药业、海思科、睿跃生物、海创药业、凌科药业、美志医药等也都开始了相关研究。
资本比药企更积极，据动脉网数据，国外的Nextech Invest、Third Rock Ventures等机构，国内的红杉资本、民和资本、弘晖资本、通和毓承、凯泰资本等均参与了探究PROTAC技术的相关公司融资。
据不完全统计，PROTAC已成功破解超100种蛋白。
距离落地还有多远？
市场关注到PROTAC技术的前景其实是从近五年才开始。因而目前的PROTAC类产品，进展最快的也仅处于I/II期临床。毕竟PROTAC技术还有很多难题没能解决。
PROTAC外形类似于杠铃，由三部分组成：目标蛋白配体、E3泛素连接酶配体、连接体。其中，目标蛋白配体的作用是识别致病蛋白；E3泛素连接酶配体的作用在于给致病蛋白贴“废弃物”标签，促使其被消除；连接体顾名思义，就是连接前两者，并使其能够充分发挥作用。
一个有效的PROTAC产品，起码需要结构稳定。而这一点目前的技术还未能完全做到。
其中，如何找到合适的目标蛋白配体便是一个难题。目前，致病靶点的数据是公开的，但要找到合适的配体能够对应这些靶点，就并不容易；
其次，E3泛素化酶配体的选择十分慎重。据保诺-桑迪亚公司生物部门负责人李翔介绍：人体共有超600种泛素化酶，而目前真正用到PROTAC技术中的只有13种。在此领域，仍需继续探索。
第三，连接体的选择也十分重要。连接体过长或过短，都有可能会影响到产品本身的结构稳定和作用发挥。
三者各有乾坤，联合起来就更加考验人类的智慧。如果人类很难从茫茫分子中找到合适的那个，那么AI可以吗？
对此，国外已有企业开始实践。今年8月9日，全球靶点发现AI巨头英矽智能与Arvinas达成合作，双方将利用各自平台共同开发PROTAC疗法。
AI发挥作用的前提是丰富的数据积累。不过PROTAC领域本身历史不长，与其他热门技术相比，入局者并不算多，在数据算法上并不占优势。
如此看来，PROTAC技术想要落地，还有不短的一条路要走。但它值得市场为其付出耐心，毕竟，根源性抗癌才有未来。
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