对于很多疾病来说，其药物靶标常常存在于细胞内部而非细胞膜上，因此发展可进行有效安全胞内递送的蛋白质药物意义重大。目前进行胞内递送的策略包括：利用高渗溶液、电穿孔、微流控等方式对细胞膜进行瞬间破坏；将蛋白质药物与穿透配体如多肽等进行直接共轭结合；利用无机纳米颗粒、纳米凝胶或者聚合物等可穿透细胞膜的材料作为蛋白质药物的纳米载体。这其中，对于聚合物载体来说，设计难度在于蛋白质和聚合物的结合效率较低。而目前针对增强聚合物和蛋白质之间亲和力的策略常常又会导致载体进入细胞后的药物释放效率降低，从而可能造成不良的副作用。因此，研究认为聚合物载体进行胞内递送后的降解性也被认为是提升蛋白质递送的关键问题。
动态两亲物提高蛋白质递送性能
近期，华东师范大学程义云、四川大学李乙文等人设计了一系列新型动态聚合物两亲物用于提升蛋白质的胞内递送效率。作者首先通过将阳离子聚合物支架α-聚赖氨酸（PLL）与苯硼酸（PBA）进行接枝形成含硼聚赖氨酸（PP），再通过动态共价硼酸盐-邻苯二酚酯键利用疏水链长不尽相同的脂质进行功能化。由此制备的两亲物可以与蛋白质共组装形成稳定的纳米颗粒，并利用动态特征在细胞中释放结合的蛋白质，从而大幅改善胞内递送过程。这一载体设计对BSA、皂草素、卵清蛋白等都展现出了高效的递送效率，特别是对超氧化物歧化酶的递送在治疗溃疡性结肠炎方面具有良好的效果。这一研究通过将聚合物化学和超分子工程相结合，为构建胞内蛋白质递送材料提供了新的机会。相关工作以“Dynamic Polymer Amphiphiles for Efficient Intracellular and In Vivo Protein Delivery”为题发表在Advanced Materials。
一、两亲物的设计和筛选
合成PP后，作者将PP进一步标记脂质化的邻苯二酚（C n， n为脂质链上的碳原子数目）形成PP n两亲物。在这一系列两亲物中，作者发现PP10和PP12在递送牛血清白蛋白方面展现出了最高的效率（图1）。不仅如此，聚合物/蛋白质形成的纳米聚集体在酸性环境中可快速解组装，非常有利于蛋白质药物被细胞内吞后的释放。进一步检测发现，一方面脂质化处理可显著增加聚合物的亲水性，从而有利于与蛋白质的亲和性结合，另一方面，过长的脂质链又会通过离子相互作用阻碍蛋白质与聚赖氨酸的亲和力。紧接着，作者基于PP10和PP12两种两亲物检验了蛋白质的递送效率，发现其对牛血清白蛋白、 β-半乳糖苷酶、 α-胰凝乳蛋白酶、皂草素、藻红蛋白、卵清蛋白、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶等蛋白质均具有高效的胞内递送表现。
二、超氧化物歧化酶的递送治疗溃疡性结肠炎
作者进一步评价了装载蛋白质（超氧化物歧化酶，SOD）的两亲物对溃疡性结肠炎的治疗效果（图2）。动物实验发现，经过PP10/SOD复合物治疗的小鼠的结肠长度最长，且其结肠组织学状况与健康小鼠的结肠最为接近。对作为氧化应激相关疾病的标志物-髓过氧物酶（MPO）进行表征也发现，PP10/SOD复合物治疗的小鼠的结肠组织的MPO水平下降明显。这些结果均表明，PP10通过高效递送SOD可大大改善结肠炎。
图2结肠炎治疗实验
文献链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202104355
来源：高分子科学前沿
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