恶性肿瘤存在免疫逃逸机制，往往采用多种策略来躲避机体的免疫监视，成为免疫系统的“漏网之鱼”。以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点阻断（ICB）疗法可以释放免疫系统对肿瘤细胞的查杀潜力，最近几年已累计获批多个肿瘤适应症。但不是所有患者对ICB有响应，有些患者在治疗后还出现了耐药现象，使ICB的作用受到限制。
近来一些研究表明，一些表观遗传学调控因子可以增强免疫系统对肿瘤细胞的免疫应答，克服ICB的耐药性。10月20日，耶鲁癌症中心的研究团队发表在Nature上的最新研究论文提供了一个降低免疫抑制，提高免疫应答的新策略，有潜力成为解决ICB耐药性的有力手段。
来源：Nature
起初研究人员发现，PD-1完全应答的患者与那些出现疾病进展的患者相比，体内编码KDM5B的mRNA明显减少，并且在ICB响应的黑色素瘤样本中KDM5B染色较弱。
治疗前黑色素瘤样本免疫荧光染色（来源：Nature）
KDM5B是一种组蛋白去甲基化酶，是KDM5 4种亚型中的一种，参与表观遗传调控过程，与肿瘤等疾病有密切关系。上述结果表明KDM5B可能是ICB响应低的生物标志物，靶向KDM5B可能诱导T细胞浸润并克服对ICB的耐药性，这引起了研究人员极大的兴趣。
研究人员评估了小鼠黑色素瘤模型中KDM5B缺失对肿瘤生长产生的一系列影响。他们发现，小鼠的T细胞数量显著增加，尤其是CD8+T细胞，肿瘤细胞的死亡数量也明显增多。与对照组相比肿瘤的生成受到抑制，并获得了记忆免疫效应。值得注意的是，KDM5B缺失的小鼠不仅抗肿瘤的免疫效力大大提示，而且接受PD-1治疗后可以达到更好的效果。
KDM5B缺失的小鼠抗肿瘤的免疫效力大大提升（来源：Nature）
接下来，研究人员对敲除KDM5B提升抗肿瘤免疫效力的机制进行了探究。结果表明，KDM5B可以招募H3K9甲基转移酶SETDB1，通过非甲基化酶依赖性方式抑制MMVL30等内源性逆转录因子。这些逆转录因子的去表达会激活胞质RNA感知和DNA感知途径及随后的I型干扰素应答，从而导致肿瘤排斥和诱导免疫记忆。
KDM5B缺失通过RNA和DNA感知途径激活I型干扰素应答（来源：Nature）
总结来说，该研究揭示了KDM5B通过逆转录因子的表观遗传沉默来抑制抗肿瘤免疫反应的机制，表明KDM5B在肿瘤免疫逃逸中的重要作用，为发展靶向KDM5B和SETDB1以提高肿瘤免疫原性和克服ICB耐药性的新型抗肿瘤疗法开辟了道路。
参考资料：
[1]Shang-Min Zhang et al. KDM5B promotes immune evasion by recruitingSETDB1 to silence retroelements. Nature. (2021)
[2]Study shows new strategy to boost immune system to fight melanoma（来源：Medicalxpress）
[3]唐凯等，组蛋白去甲基化酶 5 的结构、功能及其抑制剂研究进展. 药学进展（2020）
医药魔方Pro公众号聚焦全球新靶点、新疗法、新技术相关的重要研究进展和投融资事件，并提供热门领域的趋势分析、专家见解等多维度内容。
星标⭐医药魔方Pro，这样就能第一时间收到我们的推送啦~操作步骤见下图：1）点击标题下方“医药魔方Pro”，2）至右上角“...”，3）设为星标。
热门疗法/技术/靶点