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盛锡楠教授做客名医功夫茶，分享尿路上皮癌药物治疗进展
尿路上皮癌（UC）是泌尿系统恶性肿瘤中的一种，其主要治疗方法包括手术治疗、药物治疗及放疗。其中，晚期UC和转移性尿路上皮癌（mUC）的药物治疗虽客观缓解率（ORR）较好，但总生存期（OS）不长，因此一直是临床的难点问题。
近年来，随着免疫治疗、靶向治疗的发展，晚期UC和mUC药物治疗也发生了较大变化。
第24届全国临床肿瘤学大会暨2021中国临床肿瘤学会（CSCO）年会在北京召开。在本次CSCO年会上。“医学界肿瘤频道”有幸邀请到了盛锡楠教授做客“名医功夫茶”栏目，与我们分享关于UC药物治疗的前沿进展与临床应用经验。
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晚期UC/mUC的药物治疗新进展
临床上对于UC的药物治疗主要分为两个方向，一个是术前和术后的辅助治疗，尤其是新辅助化疗方案；另一个则是针对晚期UC/mUC的化疗。
过去几十年里，传统的一线治疗方案主要是进行以顺铂为主的全身治疗，包括吉西他滨+顺铂（GC）方案、剂量增强型甲氨蝶呤+阿霉素+长春新碱+顺铂（ddMVAC）方案等，具有一定的临床获益[1,2]，客观缓解率（ORR）为40%左右，但是，mUC的5年总体生存率还是＜10%[3]。所以仍需要提升患者生存率的新药物。
近几年来， mUC的免疫治疗、靶向治疗发展迅速，给患者带来了新曙光。
以PD-1和PD-L1抑制剂为主的免疫治疗药物已经成为化疗效果不理想的患者不二选择。对免疫治疗比较敏感的人群来说，PD-1/PD-L1抑制剂的疗效能持续两年左右，生存获益十分显著。
遗憾的是，将近一半左右的病人是不能从免疫治疗中获益的。对于这部分人来说，FGFR靶向药物或者ADC药物也是不错的选择。
有临床研究就证明接受FGFR靶向药厄达替尼的治疗后，ORR为40%[4]，基本达到了与铂类药物相似的水平。而ADC药物能够像导弹一样对肿瘤病灶进行精确定位和杀伤，像维迪西妥单抗以肿瘤表面的HER2蛋白为靶点，其抗体具有HER2高亲和力，能高效与之结合并进入癌细胞，有效杀死癌细胞。
ORR高达94.1%，ADC+PD-1抑制剂开启UC药物治疗新方向？
在铂类药物和靶向药物的ORR大多处于40%~50%的情况下，是否有新的治疗方案能突破这个瓶颈呢？
由郭军教授牵头的一个临床试验取得了很好的进展，该试验旨在评价PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合ADC药物RC-48在局部晚期或mUC患者中的抗肿瘤活性和安全性[5]。
在今年4月的ASCO会议上，盛教授已经做出过阶段性的汇报，当时入组了17名患者。研究结果显示，在17例至少接受过一次疗效评估的患者中，特瑞普利单抗联合RC-48治疗的ORR高达94.1%[5]。且有2位患者达到了完全缓解（CR）。
图1 该临床试验已经有两位患者达到了CR
图2 该临床试验病人肿瘤病灶的变化情况，可以看到减少程度普遍较高
该研究进一步增加了入组病例数。本次CSCO大会上，郭军教授团队汇报了近三十例的数据——ORR依然能维持在70%~80%。
盛教授指出，这一临床试验扩大入组人数后，疗效仍达到较为理想的水平。如果能够将治疗人群扩大，或许能造福更多患者。目前这种尝试是属于探索性研究，有一定的局限性，还需要更大规模的临床研究去进一步验证其疗效。
“免靶”联合方案，
安全性究竟如何？
根据临床试验结果，免疫治疗联合ADC药物达到了较好的疗效。但在安全性方面，联合用药是否会增加不良事件发生风险呢？
盛教授提到，目前常见的不良反应主要是乏力、食欲减退，同时也伴随有一些实验室检查指标的变化，比如肝功能各项酶的指标升高。而使用该方案后发生的肝功能异常，有可能是免疫治疗相关肝炎。此外，还有可能会产生免疫治疗相关肺炎、肠炎等多器官的炎症。
因此，临床试验不光要验证联合治疗的疗效，也需要将目光放在药物的安全性上。只有当药物的安全性是可接受的，才能继续开展2期、3期的临床试验。相反，如果药物的安全性超过了我们可控范围，说明这两种药物的组合方式还不够理想。高有效率和低不良反应发生率才是一个理想的治疗方案。
盛教授强调：“虽然PD-1抑制剂联合ADC药物有很好的应用前景，但是贸然去采取联合治疗，风险非常大。在考虑疗效的同时，还应充分考虑可能出现的药物联用导致的不良事件。
并不是两种方法联用就能达到1+1=2甚至＞2的效果。联合用药方案若要在临床实践中进行尝试，需要肿瘤医生充分的评估和充足的经验。否则，应该等到临床试验结果来验证其有效性和安全性之后，再应用到临床。“
“免靶”联合何时可以推进到一线治疗方案？
“免靶”联合方案给晚期UC和mUC诊疗提供了新思路，其试验数据也给人以希望。但免疫治疗联合ADC药物何时能够前移到晚期UC和mUC一线治疗方案呢？
盛教授强调，目前无论是PD-1抑制剂也好，ADC药物也好，目前都仍在二线治疗方案里。一线治疗领域里，铂类药物的地位在过去的三十年里是不可撼动的。即使现在进入了免疫治疗的时代，强调免疫治疗跟化疗联合治疗，但到最后也没有动摇铂类化疗的地位。所以，一线治疗方案仍然要按照标准的铂类化疗。
至于何时ADC药物或其他药物进入一线治疗，需要进行随机对照的临床试验，将铂类药物与ADC进行一对一的PK。如果ADC药物疗效显著优于铂类药物，或许有希望进入一线治疗推荐。如果两种治疗方案的差异性并不显著，那对于晚期UC/mUC患者来说还是建议采取铂类药物治疗。
UC药物治疗还应有哪些探索？
UC的药物治疗还有很多未满足的需求。
盛教授提到：“虽然一线治疗方案铂类的客观缓解率相对较高，但是很多患者都不能耐受铂类的不良反应，尤其是消化道的不良反应。寻求耐受性较好的是研究者的探索的方向之一。
更重要的是，尽管UC的OS随着药物取得进步在不断延长，但总体上与其他泌尿系统肿瘤，如肾癌和前列腺癌相比还存在一定的差距。晚期肾癌患者目前中位OS已经接近五年，而晚期的前列腺癌甚至接近六七年。但是晚期UC或mUC的中位OS只有一到两年左右。我们也期待能够出现显著提高晚期UC和mUC患者OS、PFS，安全性好的药物。”
专家简介
盛锡楠教授
主任医师、博士生导师
北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO青年专家委员会常委
CSCO肾癌专家委员会秘书
CSCO尿路上皮癌专家委员会常委
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会肾癌学组委员
中华医学会泌尿外科分化青委会肿瘤学组副组长
北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员
北京医学会肿瘤分会常委
参考文献：
[1] Witjes JA, Lebret T, Comperat EM, et al. Updated 2016 EAU guidelines on muscle-invasive and metastatic bladder cancer[J]. EuropeanUrology, 2017, 71(3):462-475.
[2] von der Maase H, Hansen SW, Robert JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase Ⅲ study[J]. J Clin Oncol, 2000, 18(17):3068-3077.
[3] Roberts JT, von der Maase H, Sengelov L, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine/cisplatin and methotrexate/vinblastine/doxorubicin/cisplatin in patients with locally advanced and metastatic bladder cancer[J]. Ann Oncol, 2006,17(Supl 5):118-122
[4] Necchi A, Siefker-Radtke AO, Loriot Y, et al. Erdafitinib(ERDA) in patients (pts) with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC): Subgroup analyses of long-term efficacy outcomes of a pivotal phase Ⅱ trial(BLC2001)[J]. Ann Oncol, 2020, 31(Supl 4):S583-S583
[5] Abstract 4534, 2021 ASCO Annual meeting.
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：燕浩
报道专家：盛锡楠
责任编辑：Sweet
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