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恶性肿瘤是威胁人类生命健康的重大疾病，因肿瘤发病机制复杂、早期诊断筛查技术少及缺乏有效的肿瘤早期诊断标志物，绝大数患者就诊已处于肿瘤的晚期阶段。目前肿瘤学研究也多基于晚期肿瘤组织的临床分析与肿瘤细胞系的研究，对早期肿瘤起始及如何演变为恶性肿瘤的过程知之甚少。因此，发现与鉴定肿瘤早期事件具有十分重要的科学意义与临床价值。
2021年10月21日，细胞应激生物学国家重点实验室、细胞协同创新中心、厦门大学生命科学学院的周大旺和陈兰芬课题组合作在Cell杂志上发表了题为Glycogen accumulation and phase separation drives liver tumor initiation的研究论文。在这项工作中，作者通过构建多种小鼠肝癌模型，分析早期阶段的肝脏组织并结合肝癌的临床样本，发现在肝脏早期肿瘤病灶及小肿瘤中普遍存在糖原 (glycogen) 过度累积的现象 (图一)。本项工作的发现暗示了早期癌变起始中的癌细胞汲取葡萄糖后，可能更多是以糖原储能的方式作为能量在胞内存储起来而不是无氧糖酵解形式直接代谢分解葡萄糖。该发现改变了对肿瘤代谢已有的认知：肿瘤细胞将大量汲取的葡萄糖用于无氧糖酵解，代谢分解葡萄糖供能于细胞的增殖，这种异常的代谢方式被称为瓦博格效应（Warburg effect）。其次，过度积累的糖原能够通过液-液相分离抑制Hippo信号通路的活性，从而驱动肿瘤的发生发展。
图一：肝脏早期肿瘤病灶及小肿瘤中糖原过度累积
为了探究肿瘤起始灶发生糖原累积现象的机制，作者通过显微切割技术结合RNA-Seq测序，对比分析早期肿瘤病灶组织与邻近的正常组织，发现糖原分解酶G6PC（葡萄糖-6-磷酸酶）在癌病变区域表达显著下降，这可能是造成早期癌灶糖原累积的重要因素。临床上糖原分解的各类酶包括G6PC、PYGL（肝糖原磷酸化酶）等的基因失活突变均导致糖原累积症 (glycogen storage disease，GSD)，临床表现为巨肝症，多数患病者年幼夭折，生存下来的患者后期往往发生肝癌。糖原是人体内葡萄糖的储存形式，是由大量单糖分子聚合形成的细胞内最大可溶的超大分子。本研究发现过多糖原累积会发生液-液相分离（LLPS：liquid-liquid phase separation）（图二），在细胞浆中形成糖原液滴。作者也观察到在糖原累积的早期小鼠或人的肝癌病灶中，Hippo信号通路的关键激酶Mst1/2与糖原共定位呈现出明显的聚点形态，而在正常的小鼠或人的肝脏组织中并没有这一现象（图三）。
图二：糖原累积在细胞内发生液-液相分离
后续研究中发现累积的糖原在体内与体外条件下都会自发地形成液-液相分离，并且糖原能够通过糖原结合蛋白Laforin与Mst1/2相互作用，将部分Mst1/2包裹在糖原液滴中并以此来抑制Hippo信号通路的活性。该团队早期工作发现Hippo信号通路的失活能导致肝脏组织快速增生，3个月内肝脏增大10-15倍，4-5个月内100%产生肝癌【1-6】。本项工作阐释了累积的糖相分离造成重要抑癌的Hippo信号通路失活，激活下游原癌蛋白YAP，从而驱动肿瘤的起始，这是首次发现糖原这一大分子代谢物能够通过发生液-液相分离来调节机体组织稳态。近年研究表明多种肿瘤发生发展中往往伴随着抑制细胞癌变的Hippo通路的失活，但具体机制仍不清楚，该工作的发现也有望揭示肿瘤发生中抑制细胞癌变的Hippo通路如何失活之谜。
图三：激酶Mst1/2与糖原在小鼠（A）与人（B）早期肝癌组织中以聚点形态共定位
综上所述，这项工作发现早期肝脏肿瘤细胞通过将汲取的葡萄糖合成糖原作为能量存储，并通过液-液相分离抑制Hippo信号通路的活性，从而驱动肿瘤的发生发展（图四）。本工作阐释了临床中糖原累积导致肝肿大与肝癌的致病机理，以及多类肿瘤细胞在应激条件下出现糖原累积的现象可能是肿瘤细胞潜在应激生存的耐药机制，为肿瘤治疗提供新思路。
图四：糖原累积和相分离驱动肝脏肿瘤的发生和发展
厦门大学生命科学学院博士生刘清许、李佳薪、张炜极、肖琛及博士后张世浩（目前为安徽医科大学教授）为该论文的共同第一作者，通讯作者是周大旺与陈兰芬教授。研究还得到福建医科大学吴孟超肝胆医院刘小龙教授、海军军医大学东方肝胆医院丁劲教授和华侨大学柯荣秦教授等课题组的支持。
本工作的第一作者刘清许同学因白血病不幸于2020年6月11日离世，他生前向红十字会登记将自己的遗体捐献给厦门大学医学院用于教学与科研工作。本项研究工作起始与多个重要发现均由刘清许同学承担完成，向刘清许同学致敬。
注：周大旺与陈兰芬教授团队拟招聘优秀博士后/研究人员若干名，开展肿瘤免疫的研究。
简历投递（有意者请将个人简历等材料发至）：
https://jinshuju.net/f/ZqXwZt
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.10.001
参考文献
1 Zhou, D. et al. Mst1 and Mst2 maintain hepatocyte quiescence and suppress hepatocellular carcinoma development through inactivation of the Yap1 oncogene. Cancer Cell 16, 425-438, doi:10.1016/j.ccr.2009.09.026 (2009).
2 Wu, H. et al. The Ets transcription factor GABP is a component of the hippo pathway essential for growth and antioxidant defense. Cell Rep 3, 1663-1677, doi:10.1016/j.celrep.2013.04.020 (2013).
3 Wu, H. et al. Integration of Hippo signalling and the unfolded protein response to restrain liver overgrowth and tumorigenesis. Nat Commun 6, 6239, doi:10.1038/ncomms7239 (2015).
4 Fan, F. et al. Pharmacological targeting of kinases MST1 and MST2 augments tissue repair and regeneration. Sci Transl Med 8, 352ra108, doi:10.1126/scitranslmed.aaf2304 (2016).
5 Zhang, S. et al. Hippo Signaling Suppresses Cell Ploidy and Tumorigenesis through Skp2. Cancer Cell 31, 669-684 e667, doi:10.1016/j.ccell.2017.04.004 (2017).
6 Ji, S. et al. FGF15 Activates Hippo Signaling to Suppress Bile Acid Metabolism and Liver Tumorigenesis. Dev Cell 48, 460-474 e469, doi:10.1016/j.devcel.2018.12.021 (2019).
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