肝细胞癌占原发性肝癌的70%-90%，是恶性程度最高的癌种之一，为了提高肝癌治愈率，各国医疗机构一直在积极探索更有效肝癌治疗方法。我国是肝癌大国，数据显示，全球每年新发肝癌病例85.4万例，中国46.6万例，约占全球的55%，因而研究与开发肝癌特异性靶点药物在我国更加具有重要的意义。
目前，无论是手术、介入治疗或是化疗，对肝癌的治疗效果都不显著，其5年生存率仍偏低。
肝癌的靶向治疗一直局限在抗血管生成方面，主要包括：表皮生长因子受体(EGFR）抑制药物、血管内皮生长因子受体（VEGFR）拮抗药、多激酶抑制剂、PI3K/Akt/mTOR信号通路、肝细胞生长因子受体(Met）抑制剂、TGFβ受体抑制剂等。下面将罗列出除了VEGF（R）这一类靶点外，还有哪些新的靶点可以为肝癌治疗带来新的治疗方案与希望：
1、TGF-B靶点
TGF -B通路在HCC中的作用在之前已被广泛报道。重要的是，TGF -B通路具有双重功能： 配体TFG-B1在肿瘤早期阶段通过抑制细胞增殖而有益，而在晚期可促进细胞侵袭、 血管生成、上皮-间质转化和耐药性。此外，通过肝癌细胞系实验表明TGE-B促进细胞增殖和入侵， 体外可通过细胞外信号调节激酶(ERK)途径诱导成纤维细胞生长因子受 体4 (FCFR4)表达，而在体内TGF -B与FGFR4协同促进HCC转移扩散此外。最近的研究报告表明，TGF -B通过促进T细胞的排斥来减弱肿瘤对PD- L1的抑制反应。上述发现为抑制TGF -B途径以规避HCC的侵袭性和治疗耐药提供了重要的理论基础。从药融云数据库中可以看到， Galuni sertib ( LY2157299 Monohydrate)是一种TFG-B1受体抑制剂，已被作为单一药物或与索拉非尼联合用于肝癌的广泛I / II期研究。并且Galuni sertib目前正在与索拉非尼联合进行进一步的研究。
2、MET抑制剂
c -MET (MET）是一种已知的单一配体，即肝细胞生长因子(HGF )的酪氨酸激酶受体。MET/HGF通路通过促进细胞增殖、生存和侵袭，参与HCC进展。MET/HGF轴也与酪氨酸激酶抑制剂耐药相关，在关键的III期SHARP试验中，与安慰剂相比，血浆HGF浓度高于3279.1 pg/ml的患者从索拉非尼中没有明显获益。目前已有两款选择性MET抑制剂Tivantinib和Tepotinib已经在HCC中进行了研究。其中Tivantinib是一种试验性口服MET受体酪氨酸激酶抑制剂，在该临床试验中，被验证作为原发性肝细胞癌的二线治疗方案是否具有安全性和有效性。
在一项Tepotinib对比索拉非尼一线治疗亚洲晚期肝癌患者的II期临床研究中，相比 索拉非尼，Tepotinib显著延长了主要终点T TP和患者的无进展生存。可以看出，在 MET+的亚洲晚期肝癌患者中，tepot inib对比索拉非尼可延长TTP及PFS，并且安全性可以接受。 在之前的一项Ⅱ期试验中，对于晚期HCC和Chi ld-Pugh A级肝硬化患者，接受 ti vantinib二线治疗（360 mg每天两次，然后240mg每天两次）与安慰剂相比，MET高表达（MET-高）亚组患者的中位数进展时间得到延长（2·7个月 v s · 1·4个 月; p = 0·03）。基于这项研究结果，开展了III期临床研究，但遗憾的是，研究取得 了阴性结果，与安慰剂相比，Tivant inib并没有改善总生存期[8·4个月v s 9·1个 月，HR=0·97；P = 0·81)。
3、FGFR靶点
FGFR即成纤维细胞生长因子，在许多生理过程中发挥重要作用，如胚胎形成、血管生成、损伤修复等。在肝细胞癌中，FGF19-FGFR4信号通路异常是引发癌症的一个重要因素。FGF19通过与受体FGFR4结合，能够调节胆酸合成和肝细胞增殖。在小鼠模型上的实验结果表明，FGF19过表达会导致肝癌的产生。因此，FGF19-FGFR4信号通路被认为是一个治疗肝细胞癌的潜在靶点。值得一提的是，临床上约有15%~30%的肝细胞癌患者表现为FGF19表达量增加。
虽然FGFR4在HCC和周围肝实质之间表达没有显著差异，但FGF19在HCC标本中显著过表达，是总生存和无病生存的独立预后因素。此外，在一组接受肝切除术的 HCC患者中，FGF19的表达与早期复发和较短的疾病特异性复发相关。FGF19在索拉非尼耐药中的作用也值得考虑。 继首个FGFR4抑制剂BLU9931之后，其他药物也在HCC中进行了研究。BLU-554 是这些化合物中最先进的，此前完成了一项I期剂量增加/剂量扩大研究，该研究同时使用免疫组化评估了FGF19的表达。
因为中国是肝癌大国，但肝癌预后差、缺少有效药物，而且发现肝癌时往往又已经到了晚期，这些因素导致了我国肝癌病人的生存期极短。虽然众多因素导致攻克肝癌这条路千难万险，但是相信随着一个个靶点的突破，一个个疗法的优化，并且中国药企逐渐开始在更多靶点上开展的创新研发，在不远的将来，这些必将会为肝癌研究行业带来福音，也为广大肝癌患者带来希望。