作者：南方医科大学珠江医院药学科 郭中州
【#手指遇冷变紫是怎么回事#？[并不简单]】10月17日，央视新闻微博发文称：你知道吗？有些手指发凉，可能是疾病给我们发出的信号。生活中，有的人#一冷指甲就变暗变紫#，为什么会出现这些症状？医生表示，这是一种常见的病理现象“雷诺现象”。如何自测？
硬皮病简介
硬皮病（ scleroderma）是一种以皮肤局部或广泛变硬和内脏胶原纤维进行性硬化为特征的结缔组织病，本病呈慢性经过，既可仅累及皮肤，也可同时累及皮肤和内脏。
病因和发病机制
目前病因不明，系统性硬皮病主要的发病学说有自身免疫学说、血管学说和胶原合成异常学说，局限性硬皮病可能与外伤或感染有关。其发病机制的核心为各种病理途径激活了成纤维细胞，从而合成过多胶原，导致皮肤和内脏器官的纤维化。
临床表现
本病多发于20~50岁的中青年，女性发病率约为男性的3倍。按累及范围可分为局限性硬皮病和系统性硬皮病两型。
1、局限性硬皮病病变主要累及皮肤，一般无内脏受累，依据皮损可分为点滴型、斑块状线状和泛发性硬斑病，其中点滴型和泛发性硬斑病少见。一般无自觉症状，偶有感觉功能减退。
（1）斑块状硬皮病：又称硬斑病，好发于成人，躯干部多见，但亦可发生于身体各处。皮损特点开始为一个或数个淡红或紫红色水肿性斑状损害，椭圆或不规则形，钱币大小或更大。数周或数月后，皮损逐渐扩大而中央逐渐出现稍凹陷，且呈象牙或黄白色，皮损周围绕以淡红或淡紫色晕，触之似皮革样硬，久之皮损表面光滑干燥、无汗、毳毛消失。病程慢性，数年后皮损停止扩展，硬度减轻，局部萎缩变薄，留有色素加深或减退（下图A）。因病变较表浅，不累及筋膜，故一般不影响肢体功能。皮损多发时称泛发性硬斑病。
（2）线状硬皮病：好发于少年儿童，条状皮损常沿单侧肢体或肋间神经呈线状分布，皮损变化同斑块状硬皮病，但常进展迅速，皮肤较快硬化，累及皮下组织、肌肉、筋膜，最终硬化并与下方组织粘连，可引起肢体挛缩及骨发育障碍，当皮损跨关节时可致运动受限。皮损发生在面额部中央时，由于皮肤、皮下组织和颅骨萎缩，表现为局部呈线状显著凹陷，菲薄的皮肤紧贴于骨面，形成所谓刀砍状硬皮病，有时合并颜面偏侧萎缩，累及头皮时可出现脱发（上图B）。下肢病变可伴有隐性脊柱裂。
2、系统性硬皮病 又称系统性硬化症。好发于中青年女性，病变不仅侵犯皮肤，同时可累及内脏多器官系统，故病情常较重。临床上分为肢端型和弥漫型两型，肢端型约占系统性硬皮病的95%，多先有雷诺氏现象（小编注：雷诺综合征是由于寒冷或情绪激动引起发作性的手指（足趾）苍白、发紫然后变为潮红的一组综合征。没有特别原因者称为特发性雷诺综合征；继发于其他疾病者，则称为继发性雷诺综合征），皮肤硬化常自手、面部开始，病程进展较缓慢；弥漫型仅占5%，无雷诺氏现象和肢端硬化，开始即为全身弥漫性硬化，病情进展较快，多在2年内发生全身皮肤和内脏广泛硬化，预后差。其临床表现有：
（1）前驱症状：雷诺氏现象为最常见的首发症状，几乎见于90%患者，表现为遇冷后双手出现阵发性苍白、发冷、麻木，后变青紫，再转为潮红。同时可有不规则发热、关节痛、食欲减退、体重下降等症状。
（2）皮肤损害：为本病标志性损害。双手、面部最先累及，渐累及前臂、颈、躯干，呈对称性。
皮损依次经历肿胀期、硬化期、萎缩期。早期皮肤肿胀、有紧绷感，其后发生皮肤硬化，表面光滑呈蜡黄色，皮肤坚实发紧，不易捏起，随病情进展皮肤、皮下组织，肌肉均可萎缩，皮肤直接贴附于骨面。典型面部损害表现为¨假面具脸”，即面部弥漫性色素沉着、缺乏表情、皱纹减少、鼻尖锐似“鹰钩”、唇变薄、唇周出现放射状沟纹，张口伸舌受限（下图A）。双手则手指硬化呈腊肠状，手指半屈曲呈爪样，指端及指关节伸侧皮肤可发生坏死和溃疡，不易愈合，亦可见瘢痕，甲周毛细血管扩张、出血（下图B），胸部皮肤受累时似着铠甲可影响呼吸运动。受累皮肤出汗减少、皮脂缺乏，肘膝和手指等处皮肤可发生钙沉着，亦可发生色素沉着或色素减退改变，但片状色素减退斑中常有毛囊性色素岛。
（3）骨关节和肌肉损害：大小关节均可出现肿痛、僵硬，手指关节受累时关节间隙变窄，可致畸形，可有末节指趾骨吸收。肌肉受累表现为肌无力、肌痛及肌萎缩。颞颌关节亦可受累，牙槽骨吸收可致牙齿松动脱落。
（4）血管损害：表现为血管（特别是动脉）内膜增生、管腔狭窄并引起心肺肾功能受损，对寒冷及情绪刺激的舒缩反应异常。
（5）内脏损害：内脏器官纤维化，功能逐步减退。大多数患者有胃肠道受累，表现为胃肠道硬化致张力缺乏、运动障碍可引起食道性吞咽困难、反流性食道炎、胃肠蠕动减慢、吸收不良、便秘或腹泻。多数患者肺部受累，表现为双肺间质性纤维化致换气功能障碍而引起呼吸困难，肺功能试验异常，可并发气胸、肺炎、肺动脉高压等症。心脏受累与心肌纤维化和肺小动脉炎相关，可出现心包炎心律失常、心电图改变和心功能不全。尸检时肾脏受累发生率高，但临床检查的阳性率低，常见于疾病晩期，一旦出现则为疾病严重的标志，可出现蛋白尿、血尿、肾功能不全等。其他尚可有周围神经炎和视网膜病变等。心力衰竭、肾衰竭、肺纤维化是患者死亡的主要原因。
CREST综合征是肢端硬皮病的一种亚型，包括皮肤钙化、雷诺现象、食管功能异常、肢端硬化、和毛细血管扩张，由于系统受累有限，病程缓慢，故预后较好。
实验室检查
局限性硬皮病患者实验室检查一般无明显异常。系统性硬皮病患者可有缺铁性贫血、血沉增快、γ球蛋白升高、类风湿因子和冷凝集素或冷球蛋白阳性等改变，并可查岀多种自身抗体，90%患者ANA阳性，核仁型多见，也可见斑点型；伴发雷诺现象者常可检测到抗URNP抗体，抗着丝点抗体为 CREST综合征的标记抗体，而抗Scl-70抗体是系统性硬皮病的标志抗体。各内脏器官受累时进行相关检查可出现相应改变。
组织病理学
主要发生在血管和胶原纤维。病变初期真皮血管周围以淋巴细胞为主的轻度浸润，真皮内间质水肿；逐渐血管周围的淋巴细胞浸润消退，真皮中下层胶原纤维肿胀；进而发展至血管内膜増生、管壁増厚、管腔变窄甚至闭塞，胶原纤维均质化，胶原纤维増生肥厚、弹力纤维减少，增生的胶原纤维可直达汗腺，取代其周围的脂肪组织，致小汗腺处于增厚的真皮内而非正常的真皮与皮下组织交界处，毛囊、皮脂腺、汗腺明显减少甚至消失，皮肤钙沉着时可见相关变化。内脏损害主要表现为间质纤维化和血管壁增厚，管腔变窄甚至闭塞。
诊断和鉴别诊断
本病因有特殊的皮肤表现，诊断不难。局限性硬皮病应注意与硬化性萎缩性苔藓、类脂质渐进性坏死进行鉴别，系统性硬皮病应注意与SLE、皮肌炎和混合结缔组织病等进行鉴别。
预防和治疗
1、局限性硬皮病早期患者可外用糖皮质激素，亦可皮损内注射；线状硬皮病特别是跨关节者应注意关节活动，配合各种理疗以预防关节挛缩、活动受限。
2、系统性硬皮病应避免过度紧张和精神刺激，注意保暖、戒烟、避免外伤，进食高营养食物，既要注意休息又要注意关节的功能锻炼。
（1）糖皮质激素：仅用于疾病早期病情进展较快、皮肤肿胀明显伴有关节、肌肉症状时，一般用泼尼松20~45mg/d，病情控制后递减停用，无需长期维持。
（2）抗硬化治疗：D-青霉胺可抑制胶原分子间的交联，成人初始剂量为250mg/d，逐渐增加至1000mg/d，维持量为300~600mg/d；秋水仙碱可抑制胶原的生成或淤积，成人剂量为1mg/d，两种药均见效较慢，常于数月后方见效。
（3）血管痉挛的治疗：可用钙通道阻滞剂（如硝苯地平）、α受体阻滞剂（如妥拉唑啉）、血管扩张剂（如前列腺素E1）等治疗。
（4）抗凝或降低血粘度：低分子右旋糖酐、阿司匹林、双嘧达莫、蝮蛇抗栓酶、6-氨基已酸及尿激酶等。
（5）其他：体外光化学疗法、针对反流性食道炎的奥美拉唑和黏膜保护剂、针对肾病的血管紧张素转化酶抑制剂等。
（6）中医中药：多用通经活络、活血化瘀、改善微循环，并应辨证施治，予以温补脾肾，常亦需较长时间服药。
（7）外用药物治疗：手指溃疡时应清创，外用抗生素和血管扩张剂软膏以促进愈合，伴疼痛的钙化结节可行外科手术切除。
以上为“药品安全合作联盟”志愿者的原创作品，如若转载请注明作者和来源！
【药盾公益】以中国非处方药物协会、中国药学会，中华医学会等共同发起和成立的公益性组织——PSM药盾公益（公众号：PSMChina），广汇资源，凝聚力量，促进公众用药安全。