导读
阿尔茨海默病是最普遍的神经退化性疾病，也是世界上导致老年人口痴呆的主要原因。阿尔茨海默病与淀粉样前体蛋白和淀粉样蛋白-β（这是由淀粉样前体蛋白的β分泌酶途径产生的）相关。与膜结合的天冬氨酸蛋白酶BACE1通过切割Met671−Asp672键来启动淀粉样前体蛋白中的该途径，随后通过γ-分泌酶对羧基末端片段C99进行处理，生成淀粉样蛋白-β。减少淀粉样蛋白-β的生成在减缓阿尔兹海默症进程方面越来越重要。
BACE1是天冬氨酸蛋白酶家族的一个成员，其催化二联体由两个天冬氨酸组成，位于一个被底物的6到8个氨基酸残基占据的大肽结合位点的中心。因此，大多数最初的BACE1抑制剂都是从肽底物进化而来的，血脑屏障穿透能力较差。BACE1抑制剂8（NB-360，图1）具有良好的药代动力学特性和脑穿透性，但是该化合物作为临床候选药物的开发已停止。这是因为长期用NB-360治疗的小鼠的黑色皮毛上出现的灰色斑块，这种副作用被归因于抑制BACE2。
图1 BACE1抑制剂8（NB-360）。图片来源：J. Med. Chem.
近日，诺华制药公司的Rainer Machauer等人探索减轻观察到的毛发脱色副作用的选择，即提高对BACE2的选择性。在之前对NB-360的P3部分的优化过程中，他们发现几种抑制剂的亲脂性超出了中枢神经系统药物性质空间。因此，他们的策略是转向P1片段，重点关注更多的极性部分，以便在选择P3部分时保持在中枢神经系统药物特性空间的同时提供更多的回旋余地。最终，他们发现了一个优越的临床候选药物——(CNP520，表1)。
表1 CNP520的扩展数据。表1来源：J. Med. Chem.
CNP520在BACE1/BACE2的选择性、药效学和药代动力学特性方面具有最好的总体特征。人类的血脑比、药代动力学和药效学数据在动物实验预测的范围内，表明CNP520适合于研究阿尔兹海默症患者。
参考文献：
[1] Ghosh, A. K.; Osswald, H. L. BACE1 (beta-secretase) inhibitors for the treatment of Alzheimer’s disease. Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 6765−6813.
[2] Matthews, K. A.; Xu, W.; Gaglioti, A. H.; Holt, J. B.; Croft, J. B.;Mack, D.; McGuire, L. C. Racial and ethnic estimates of Alzheimer’s disease and related dementias in the United States (2015−2060) in adults aged ≥65 years. Alzheimer’s Dementia 2019, 15, 17−24.
原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01300