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突破!武汉大学李红良团队发现肝脏缺血再灌注损伤的潜在治疗靶点

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iNature前沿 2021-10-20 09:46

缺血再灌注 (I/R) 损伤是肝移植不可避免的并发症,会影响其预后。糖基转移酶已被认为是疾病治疗的有希望的靶点,但它们在肝 I/R 损伤中的作用仍然未知。

2021年10月18日,武汉大学李红良,周江桥及周俊洁共同通讯在Hepatology 在线发表题为“N-Acetylgalactosaminyltransferase-4 protects against hepatic ischaemia/reperfusion injury via blocking ASK1 N-terminal dimerization”的研究论文,该研究通过基于 RNA-seq 数据的相关性分析,发现糖基转移酶 N-乙酰半乳糖胺基转移酶-4 (GALNT4)表达与小鼠模型中肝脏 I/R 相关分子事件之间存在密切相关性。GALNT4 的 mRNA 和蛋白质表达在来自接受肝移植的受试者和小鼠模型的两个临床样本中,在再灌注手术后显著上调。该研究发现 GALNT4 缺乏显著加剧了 I/R 诱导的肝损伤、炎症和细胞死亡,而 GALNT4 过表达导致相反的表型。

该研究发现GALNT4 直接与凋亡信号调节激酶 1 (ASK1) 结合以抑制其 N 端二聚化和随后的磷酸化,导致下游 c-Jun N 端激酶 (JNK) / p38 和核因子 kappa B (NF-κB) 信号传导的强烈失活。有趣的是,GALNT4 对 ASK1 激活的抑制能力与其糖基转移酶活性无关。总之,GALNT4 代表了肝脏 I/R 损伤的一个有希望的治疗靶点,并通过灭活 ASK1-JNK/p38 信号通路来改善肝脏手术预后。

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肝缺血再灌注 (I/R) 损伤在肝脏手术中很常见,尤其是肝移植、切除和外伤 ,并直接损害肝脏活力。缺血再灌注方法可通过复杂的信号通路导致严重的肝损伤和炎症反应,这些信号通路由肝细胞、肝窦内皮细胞、库普弗细胞 (KCs) 和浸润的中性粒细胞、巨噬细胞和血小板之间的复杂相互作用介导。

在这些细胞类型中,肝细胞被认为是促进肝脏 I/R 损伤的主要细胞,它通过产生大量细胞内活性氧 (ROS) 并分泌促炎细胞因子和趋化因子来触发促炎细胞不受控制的激活。然而,目前肝I/R损伤的治疗策略并不令人满意。尽管预处理和后处理显示出令人鼓舞的减轻 I/R 相关肝损伤的潜力,但它们的临床应用在选定的患者中受到限制。

众所周知,蛋白质的翻译后糖基化是调节病理生理过程复杂性的关键生物学过程。O-糖基化已被确立为一种非常有吸引力的疾病治疗靶向策略,这在很大程度上归功于其广泛而强大的调节细胞存活、凋亡、分化、炎症反应等的能力。值得注意的是,多肽 N乙酰半乳糖胺基转移酶 (GALNT) 家族成员是催化蛋白质 O-糖基化的第一步。

使用鼠模型通过 RNA-seq 对肝脏 I/R 损伤的分子谱进行描述时,研究人员注意到 GALNT4 显著上调以响应肝脏再灌注。更重要的是,GALNT4 与肝脏 I/R 相关分子表达密切相关。GALNT4 在真核细胞中广泛表达并参与许多细胞事件,特别是肿瘤细胞的侵袭和转移。此外,GALNT4 通过调节 P-选择素糖蛋白配体-1 和其他炎症相关蛋白的修饰来介导心血管疾病的炎症反应。由于炎症反应和细胞凋亡都与肝 I/R 损伤的预后密切相关,研究人员推测 GALNT4 可能是肝损伤的关键调节因子,然而,这一点尚未得到重视。

在本研究中,发现 GALNT4 通过抑制炎症和细胞凋亡减轻肝脏 I/R 损伤。从机制上讲,GALNT4 直接与 ASK1 相互作用以阻断其 N 端二聚化和下游 JNK1/2 和 p38 通路。总之,该研究结果揭示了 GALNT4 在肝 I/R 损伤中的新功能,并表明 GALNT4 可能代表肝 I/R 损伤的一个有希望的靶点。

参考消息:

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32202

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