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免疫治疗问世后，普遍喜人的疗效数据背后还隐藏着一些悬而未决的疑问：
很多人都在说肺癌“去化疗”的治疗模式即将到来。事实真的是这样吗？我们离“去化疗”还有多远？
新辅助免疫治疗相关研究数据惊艳，但哪些患者真正需要新辅助治疗？新辅助治疗真的比“直接开刀”有效吗？
2021年10月8日-10日，第七届中山肺癌论坛在上海召开。会议期间大咖云集，获得了临床医生的广泛关注。会议期间，“医学界肿瘤频道”邀请到了同济大学附属上海市肺科医院的周彩存教授，为深度剖析肺癌免疫治疗背后的“灵魂两问”。
周彩存教授在中山肺癌论坛名医功夫茶现场
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“去化疗”，很美好，
医生患者都想要，可惜目前做不到
周彩存教授谈道：“随着靶向治疗和免疫治疗的出现，肺癌患者的治疗方案中化疗的比例已经有所降低，但现阶段想做到患者病程全阶段完全‘去化疗’是不现实的。目前临床医生的努力方向是做到肺癌一线治疗的‘Chemo-Free’，而不是整个治疗过程都不使用化疗。然而，即使只在一线治疗中做到“去化疗”也比较困难。”
KEYNOTE-042的研究结果将免疫单药治疗的适宜患者群体从PD-L1 TPS≥50%扩展到了PD-L1 TPS≥1%，但《2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》、美国国家综合癌症网络 （NCCN） 指南等均对PD-L1 TPS≥50%和1%-49%的患者使用免疫单药治疗有着不同的推荐等级。
《2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》截图
以PD-1抑制剂为基础的免疫治疗对PD-L1 TPS≥50%的患者疗效更佳，然而满足该条件的患者仅占国内驱动基因阴性肺癌患者的15%左右，因此目前驱动基因阴性患者的一线治疗还是以“免疫+化疗”为主[1]。此外，尽管一线免疫单药治疗可以为患者带来无进展生存期 （PFS） 和总生存期 （OS） 的改善，但中位PFS仅有10个月左右，这意味着疾病仍会较快进展，而患者在进展后仍要面临化疗。
“此外，对于肿瘤负荷较大的PD-L1高表达患者，如果其对免疫单药治疗应答不佳，疾病会快速进展，最终可能导致患者彻底失去控制疾病的机会。因此对于此类患者，临床医生也最好保险起见选择“免疫+化疗”的治疗方案。
总是来说，目前临床工作者的努力方向应是让PD-L1 TPS在1%-49%的患者也能做到一线治疗的‘去化疗’，而不是真的完全不使用化疗。”周彩存教授总结道。
周彩存教授在名医功夫茶现场
肿瘤医生：“辅助治疗的确获益明确，
但我‘一刀下去’就是CR，
真的需要新辅助治疗吗？”
近年来，肺癌的新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗均有可观进展，但对于肺癌围手术期免疫治疗的探索还有很大空间。
▌新辅助免疫治疗
CheckMate-816研究结果显示，纳武利尤单抗联合化疗进行新辅助治疗相比新辅助化疗显著提升了IB-IIIA期患者的病理学完全缓解 [pCR，24%vs.2.2%；比值比（OR），13.94；99%CI，3.49~55.75;p＜0.0001] 。并且该研究的亚组分析显示，无论患者PD-L1表达水平、肿瘤学类型、疾病分期如何，纳武利尤单抗联合化疗均可显著改善pCR[2]。
CheckMate-816研究不同疾病分期亚组的pCR
“CheckMate-816研究的结果让临床医生备受鼓舞，但如果仔细观察该研究的亚组分析可以发现，从免疫联合化疗新辅助治疗中获益最大的其实是IB期患者 （pCR=40%） ，IIA-IIIA期患者的pCR为23%-24%[2]。
然而实际上，临床医生最希望相对晚期的患者能有更高的pCR，因为对于晚期患者而言，手术治疗和内科治疗同等重要，而绝大部分早期 （IB期） 患者在手术后并不需要进行内科治疗就已经能达到治愈标准。”周彩存教授评价道。
“总体而言，CheckMate-816是一项划时代的研究，在为我们带来新治疗方案的同时也带来了很多需要解答的疑问：
（1）新辅助治疗是否真的利大于弊？——新辅助治疗有着增加根治性切除机会、预防手术可能引起的肿瘤播散、获得患者肿瘤的药敏资料等有点，但也存在着延后手术时间 （由于治疗相关毒性） 、可能错过最佳手术时机 （如果患者对新辅助治疗无响应） 的风险[3]。
（2）部分临床医生认为直接进行手术‘来得更快’，可以在术后立刻达到完全缓解 （CR） 。那么对于可以直接通过手术达到CR的患者是否需要重新辅助治疗？
（3）虽然新辅助治疗后达到pCR的患者预后较好，但是否这些患者的预后本来就较好？
（4）新辅助治疗是否能够延长患者的OS？如果未能延长OS，是否能延长无事件生存 （EFS） ？
这些都是未来需要更多临床研究解答的问题。”周彩存教授点评道。
▌辅助免疫治疗
就辅助治疗而言，IMpower010研究结果显示了无病生存期 （DFS） 的改善，很多临床医生都认为DFS获益很可能转化为OS获益。然而这引出了一个需要思考的问题——是否所有驱动基因阴性患者都需要辅助免疫治疗呢？
显然不是。
“免疫辅助治疗的重点群体应该是II-IIIA期PD-L1阳性的患者，其中PD-L1 TPS≥50%的患者获益最大，应该作为免疫辅助治疗的优选群体，这与KEYNOTE-024研究的结论一致。”周彩存说明道。
“IMpower010是唯一能够单独证明免疫辅助治疗有效性的研究——其他免疫辅助治疗研究中的患者经历了‘新辅助治疗-手术-免疫辅助治疗’的全套流程，只有IMpower010单独探究了免疫辅助治疗的效果。
‘新辅助治疗-手术-免疫辅助治疗’是现阶段免疫治疗的研究热点，也是未来免疫治疗的发展方向之一。希望未来‘新辅助治疗-手术-免疫辅助治疗’的组合能够不断优化，使驱动基因阴性肺癌患者从免疫治疗的获益进一步提升。”周彩存教授总结道。
彩蛋时间：周彩存教授谈从医心得
周彩存教授感慨到：“以前做肿瘤科医生很‘幸福’，患者的报告单出来后，我们拿着报告单就可以进行治疗了，而现在想要做一个优秀的肿瘤科医生，这是远远不够的。
如今肿瘤科医生需要同时掌握很多技能，并且需要不断学习。比如，肿瘤科医生需要掌握组织活检，并且对患者组织的检测是要贯穿整个肿瘤治疗过程的——从早期诊断，到治疗失败，再到治疗耐药，肿瘤的生物学特征会发生变化，我们需要监测这些变化并选择最合适的治疗策略。
但是仅仅懂得检测也不够，肿瘤科医生还一定要有‘转化思维’、学会做转化研究、学会分子生物学等等……如今大数据、二代测序（NGS）等新技术层出不穷，肿瘤科医生都应该了解和掌握，这样才能更好地发挥精准检测的价值，从而为患者带来获益。所以我觉得，现在对肿瘤科医生的要求比以前任何时代都更高了。”
专家简介
周彩存教授
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任，主任医师、博士生导师
同济大学医学院肿瘤研究所所长
享受国务院特殊津贴
国际肺癌研究联合会（IASLC）主席团成员
CSCO非小细胞肺癌专委会主委
中国医促会胸部肿瘤分会主委
上海市领军人才、重中之重学科带头人
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专委会主委
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
中国医师学会肿瘤分会常务委员
中国老年协会肿瘤专业委员会执行委员
参考文献：
[1].中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2020版）.北京：人民卫生出版社.
[2].Spicer J,et al.J Clin Oncol.2021;39(15)(suppl):8503.
[3].Daniel SW,et al.WCLC 2021.
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本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：Charles
报道专家：周彩存
责任编辑：Sweet
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