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20世纪60年代,蕾·伊姆斯和查尔斯·伊姆斯制作了传奇短片《十的力量》。

开场画面展现了从上空拍摄的1米(1米 = 100米)见方范围,一名男子与一名女子正在芝加哥附近的某处,坐在毯子上享用着他们的野餐。10秒之后,视角开始从毯子远离,其速度是每10秒就远离10 倍:从野餐地毯,到伯纳姆公园,到整个芝加哥城市面貌,再然后是整个地球。

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纪录片《十的力量》

在短片的第二部分,镜头又重新回到野餐毯上的男士,开始向下展现十的负向力量,从10厘米开始,也就是男士的手背。随后,视角穿透他手上的皮肤,聚焦到所有分层结构中最复杂的部分——从生物学上说就是他的细胞,然后是亚细胞结构,最后是他的DNA。不过,我们不会就此停下。短片继续拉近镜头:到DNA中的其中一个碳原子,再到原子核,最后是质子中振动的夸克。

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纪录片《十的力量》

尽管是人类难以想象也无法用肉眼直接看到的微毫,纳米却已经在无形中为人类的生活提供更多可能。比如纳米医疗

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《纳米与生命》

【西】索尼娅·孔特拉 著

孙亚飞 译

中信出版社鹦鹉螺,2021年10月

即便一种药物是有效的,想要把它送到正确的位置,也非常困难。

事实上,随便一种药物的大多数副作用,都是因为药物扩散到身体中那些并不需要它们的位置。就以胰岛素为例,这是一种帮助身体控制血液中葡萄糖数量的激素。糖尿病患者不能产生足够的胰岛素(1 型糖尿病),或者他们的细胞变得对胰岛素免疫(2 型糖尿病)。对于这两种病症,通常的治疗策略是监控血糖水平;通常的治疗方案是给予胰岛素。尽管医药公司非常努力,生产出一种有效的口服胰岛素制剂却非常困难,因为肠壁是非常难以穿过的障碍;因此令人痛苦的是,仍然只能通过注射的方式摄入胰岛素,但大多数药剂并不能抵达肝脏,这就意味着病人在用胰岛素治疗时会产生很多副反应。

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注射胰岛素依然是治疗糖尿病的主要手段

图源:pixabay

另一个案例是癌症化疗。我们大多数人都与某个曾经经历过化疗剧烈折磨的人相熟。这种疗法如此惨无人道,其原因是为了清除癌细胞,药物就必须以有效的浓度抵达这些癌细胞处。不幸的是,要想实现这一点,主要的方法是提高剂量,这就会带来一些副作用,从而导致这种治疗方法变得如此恐怖:疼痛、腹泻、呕吐、血液病、神经系统受损、器官受损、不孕不育、认知功能障碍、头发掉落等。

药物输送是我们这个时代面临的主要挑战。幸运的是,这个问题已经进入多学科方法的视野,而这一方法正在重塑着生物医学研究。特别值得一提的是,具有定制化物理与化学特性的纳米结构材料,正在被研究作为选择性与到达目标等问题的巧妙解决方案。

原则上来说,一个很小的纳米颗粒具有足够的空间,以植入那些在更小的分子上无法实现的特性。比如说,纳米结构具有瞄准不止一个受体的潜力这样就可以延续其在血液中有效的时间,并且/ 或者克服物理屏障(比如肠壁阻隔或血脑屏障)

有一个相当有趣的发现:纳米颗粒似乎会在肿瘤组织中聚集,其程度远远高于它们在正常组织中聚集的程度。1986 年, 这一发现在日本被报道,现在这或许已经成为纳米医学领域中被引用最多的文献。这就是传奇的“高通透性和滞留效应”,简写为EPR效应。为了生长,肿瘤会在其周围形成血管网络(这一过程被称为“血管生成”);然而,肿瘤血管一般都是不正常的。它们血管壁的细胞并没有很好地排列,并且有一些小的缺陷与孔洞,由此纳米颗粒可以从血管壁流出(渗出)并在肿瘤组织中聚集。

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EPR效应示意图,蓝色点代表纳米药物,穿过血管壁进入肿瘤内部

图源:

https://www.bilibili.com/video/BV1xg4y1q7jZ/?spm_id_from=333.788.videocard.0

利用EPR效应以及其他一些更复杂的策略制造出纳米颗粒, 然后选择性地探测并摧毁癌症细胞,这一可行性已经让研究者开发出无数种纳米颗粒(一般是由脂质分子、聚合物或金属衍生而来),其中设计了特定的尺寸、形状以及表面的化学与物理属性,并编入了具有极度丰富生物与医学功能的程序。纳米颗粒可以装载药物,以实现治疗性化合物更有针对性、更集中的输送。如果使用的是生物可降解颗粒,那么它们还能长时间保持缓释活性

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药物的纳米载体。被动组织靶向是通过增强肿瘤血管的渗透性(EPR效应)使纳米颗粒外渗实现的。主动细胞靶向的实现,则是通过配体对纳米颗粒表面进行功能化修饰以增强特定细胞识别与结合。纳米颗粒可以在非常接近靶向细胞时释放它们的内容物;也可以与细胞膜结合,成为细胞外的缓释药物库;或者内化到细胞中

纳米颗粒可以表现为诊断与治疗的药物结合体,这就属于现在所说的诊断治疗学。分子组装技术也可以被用于组装多功能的纳米系统,比如具备瞄准肿瘤并促进其从身体中被清除的功能的系统

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已经被开发出的一整套药物输送系统。这一系统很典型,它包含了:一个纳米载体(纳米颗粒、纳米外壳、树状高分子、脂质体、纳米管等),一个结合在纳米载体上的靶向分子,以及一个被载体(比如化疗药物)

很多研究已经证明,纳米颗粒可以在体外(在实验室的细胞培养皿中)检测出癌细胞并将其杀灭,在体内以及小鼠模型中也是如此。然而,已被转化为临床应用的这类纳米颗粒很少,尽管在全世界范围内,对于这种能够摧毁肿瘤的“神奇子弹”,已有大量学术性工作以及初创企业的热捧。

2016 年,《自然综述:材料》出现了一篇很有争议的文章,其中研究了所有可被获取的文献,试着去理解为什么所有这些研究与期望都没有能够转化成医药方面的应用。问题似乎出在大多数情况下纳米颗粒都不能抵达一个真正的肿瘤。注射后的纳米颗粒,大部分都在肝脏、脾脏和肾脏被终结了;身体正在履行着它的职责——这些器官所扮演的正是从血液中清除那些外来的物质与毒素的角色。这表明,研究人员或许不得不利用纳米颗粒控制这些器官的相互作用。

可以确信的是,要抵达每一个器官或组织,需要最佳的颗粒表面活性、尺寸或形状。一种可能的策略是通过改变纳米颗粒的表面或其他特性,使其能够在身体中对各种情况做出动态响应,就像自然界的蛋白质所做的那样。这也许可以避免它们被肝脏过滤出来。

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靶向药物

图源:www.163.com

当然,最终还是需要更多有关药物输送的生物学与物理学知识才能破解这一难题,而不仅仅是改变纳米颗粒本身的特性。纳米药物失败的地方,不过是那些更传统的治疗方法同样失败的地方。为了尝试更快地进步,纳米医学的研究人员正在纵览身体中纳米颗粒与蛋白质的表面所表现出的实际物理与化学特性。或许为了实现目标,科学界需要集中力量,基于有关药物输送问题更广阔也更承前启后的观点,协调配合执行一个长期策略。

如今,我们不能控制纳米颗粒在体内的传输,这显示出应用纳米技术诊断并治疗癌症的主要局限。当然不只是癌症,也有糖尿病、心血管病或其他任何纳米技术被寄予厚望并投入大量预算的疾病。为了取得更大的突破,对于纳米颗粒与身体器官和组织之间的多尺度相互作用,研究人员还需要理解比今天多得多的知识。

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